发明名称 |
制备苯氧基苯甲酰胺化合物的方法 |
摘要 |
制备式(I)化合物的方法,所述方法包括:a)式(II)化合物与:i)式(III)经X<SUP>2</SUP>亲核性芳香取代进行反应,以及ii)式(IV)化合物进行例如亲核性芳香取代反应;b)如有需要,将X<SUP>1</SUP>转化为羧酸;和c)将该羧基偶联至适宜的杂环胺上;其中的所有的变化方式如说明书所述。 |
申请公布号 |
CN101039901A |
申请公布日期 |
2007.09.19 |
申请号 |
CN200580034930.8 |
申请日期 |
2005.10.11 |
申请人 |
阿斯利康(瑞典)有限公司 |
发明人 |
P·康恩沃尔;D·S·恩尼斯;M·E·吉尔斯;S·L·詹金;J·S·帕克;B·帕特尔;J·R·J·帕金斯 |
分类号 |
C07C317/22(2006.01);C07D231/40(2006.01);C07C255/54(2006.01);C07D213/80(2006.01) |
主分类号 |
C07C317/22(2006.01) |
代理机构 |
中国专利代理(香港)有限公司 |
代理人 |
关立新;李连涛 |
主权项 |
1.用于制备式(I)化合物的方法,<img file="A2005800349300002C1.GIF" wi="772" he="500" />所述方法包括:a)式(II)化合物:<img file="A2005800349300002C2.GIF" wi="289" he="362" />其中为羧基或其前体,X<sup>2</sup>为F和X<sup>3</sup>选自F、Br和OH;i)在适宜的溶剂中,采用适宜的碱,与式(III)化合物进行X2的亲核性芳香取代反应,<img file="A2005800349300002C3.GIF" wi="191" he="253" />其中X同其在式(I)中的定义,和R<sup>1</sup>选自甲基、甲氧甲基和羟甲基(或它们的受保护型式);和ii)在适宜的溶剂中,采用适宜的碱,与式(IV)化合物进行亲核性芳香取代反应,或者当X<sup>3</sup>为Br时,在适Ullman醚反应的条件下,<img file="A2005800349300003C1.GIF" wi="511" he="480" />其中R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>、m和n的定义如其在式(I)中的定义,和当X<sup>3</sup>为F或Br时X<sup>4</sup>为OH,和当X<sup>3</sup>为OH时X<sup>4</sup>为离去基团;b)如有需要,将X<sup>1</sup>转化为羧酸;和c)将该羧基偶联至式(V)化合物上;<img file="A2005800349300003C2.GIF" wi="317" he="267" />和随后如有必要:i)将式(I)化合物转化另一种式(I)化合物;ii)在R<sup>1</sup>为受保护型式的羟甲基的情况下,脱去保护基;iii)形成前药;和/或iv)形成可药用盐;其中式(I)化合物:R<sup>1</sup>为羟甲基、甲氧甲基或甲氧基;X为甲基或乙基;R<sup>2</sup>选自-C(O)NR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>、-SO<sub>2</sub>NR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>、-S(O)<sub>p</sub>R<sup>4</sup>和HET-2;HET-1是C-连接的5元或6元杂芳环,在2-位含有氮和任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子;环任选地被1或2个独立地选自R<sup>6</sup>的取代基在有效碳原子上被取代,或者在环氮原子上被取代,条件是没有由此被季铵化;HET-2是C-或N-连接的4、5元或6元杂环基环,含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子,其中-CH<sub>2</sub>-基团可任选地-C(O)-替代,和其中杂环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)<sub>2</sub>基团,环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R<sup>7</sup>的取代基取代;R<sup>3</sup>选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基;R<sup>4</sup>选自氢、(1-4C)烷基[任选地被1或2个独立地选自HET-2、-OR<sup>5</sup>、-SO<sub>2</sub>R<sup>5</sup>、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R<sup>7</sup>的基团取代)和-C(O)NR<sup>5</sup>R<sup>5</sup>的基团取代]、(3-6C)环烷基(任选地被1个选自R<sup>7</sup>的基团取代)和HET-2;R<sup>5</sup>是氢或(1-4C)烷基;R<sup>4</sup>和R<sup>5</sup>与其连接的氮原子一起形成如HET-3所定义的杂环基环体系;R<sup>6</sup>独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)<sub>p</sub>(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4;或者,当HET-1是2-吡啶基时,R<sup>6</sup>为羧基;R<sup>7</sup>选自-OR<sup>5</sup>、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)<sub>p</sub>R<sup>5</sup>;HET-3是N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环基环,任选地包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外);其中-CH<sub>2</sub>-基团任选地被-C(O)-替代,和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)<sub>2</sub>基团;环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R<sup>8</sup>的取代基取代;或HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环,任选地包含1个独立地选自O、N和S的杂原子的另外的杂原子(除该连接的N原子之外);其中-CH<sub>2</sub>-基团任选地被-C(O)-替代,和其中环上的硫原子可任选地被氧化成S(O)或S(O)<sub>2</sub>基团;环任选地在有效碳或氮原子上被1或2个独立地选自R<sup>8</sup>的取代基取代;或HET-3是6-10元饱和或部分不饱和杂环基二环,任选地包含1个N(除该连接的N原子之外);其中-CH<sub>2</sub>-基团任选地被-C(O)-替代;其中环任选地在有效碳或氮原子上被1个地选自羟基和R<sup>3</sup>的取代基取代;R<sup>8</sup>选自-OR<sup>5</sup>、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR<sup>4</sup>R<sup>5</sup>、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)<sub>p</sub>R<sup>5</sup>;HET-4是未取代的C或N-连接的5元或6元杂芳环,含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子;p(在不同情况下独立地)为0、1或2;m是0或1;和n是0、1或2;条件是当m是0时,n是1或2。 |
地址 |
瑞典南泰利耶 |