酰胺基化合物及其作为药物的应用

摘要

本发明涉及11－β羟基类固醇脱氢酶I型的抑制剂，盐皮质素受体(MR)的拮抗剂，以及它们的药物组合物。本发明化合物可用于与11－β羟基类固醇脱氢酶I型的表达或活性有关的疾病和/或与醛固酮超量有关的疾病的治疗。

主权项

1.一种式I化合物：或其可药用的盐或前药，其中：L是S、SO或SO₂；R¹是芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，它们均可任选地被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代；R²是Hy¹，Hy²或Hy³；R³是H或C_1-10烷基；R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹彼此独立地是H，C(O)R^a’，C(O)OR^b’，C(O)NR^c’R^d’，OC(O)R^a’，OC(O)OR^b’，OC(O)NR^c’R^d’，NR^c’R^d’，NR^c’C(O)R^a’，NR^c’C(O)OR^b’，S(O)R^a’，S(O)NR^c’R^d’，S(O)₂R^a’，S(O)₂NR^c’R^d’，OR^b’，SR^b’，C_1-10烷基，C_1-10卤烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，芳基，环烷基，杂芳基杂环烷基，芳烷基，杂芳基烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-10烷基、C_1-10卤烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被一个或多个R¹⁴取代；或者R⁴和R⁵与它们连接的C原子一起形成一个4-20元的环烷基或4-20元的杂环基烷基，各自任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代；或者R⁶和R⁷与它们连接的C原子一起形成一个4-20元的环烷基或4-20元的杂环基烷基，各逢任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代；或者R⁸和R⁹与它们连接的C原子一起形成一个4-20元的环烷基或4-20元的杂环基烷基，各逢任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代；或者R¹⁰和R¹¹与它们连接的C原子一起形成一个4-20元的环烷基或4-20元的杂环基烷基，各逢任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代；或者R⁴和R⁶与它们连接的两个相邻C原子一起形成一个4-20元的环烷基或4-20元的杂环基烷基，各逢任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代；或者R⁶和R⁸与它们连接的两个相邻C原子一起形成一个4-20元的环烷基或4-20元的杂环基烷基，各逢任选地被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代；或者R¹⁰和⁹合起来形成一个可任选被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代的C_1-4亚烷基桥基；或者R¹⁰和R⁷合起来形成一个可任选被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代的C_1-4亚烷基桥基；或者R¹⁰和R⁵合起来形成一个可任选被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代的C_1-4亚烷基桥基；或者R⁸和R⁵合起来形成一个可任选被1或2个-W”-X”-Y”-Z”取代的C_1-4亚烷基桥基；R¹³是COOH，C(O)OR¹⁶，芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，卤素，CN，NO₂，OR^a’，SR^a’，C(O)R^b’，OC(O)R^b’，OC(O)NR^c’R^d’，NR^c’R^d’，NR^c’C(O)R^d’，NR^c’C(O)OR^a’，S(O)R^b’，S(O)NR^c’R^d’，S(O)₂R^b’，或S(O)₂NR^c’R^d’，其中该芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基可任选地被一个或多个R¹⁴取代；R¹⁴是卤素，C_1-4烷基，C_1-4卤烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，CN，NO₂，OR^a’，SR^a’，C(O)R^b’，C(O)NR^c’R^d’，C(O)OR^a’，OC(O)R^b’，OC(O)NR^c’R^d’，NR^c’R^d’，NR^c’C(O)R^d’，NR^c’C(O)OR^a’，S(O)R^b’，S(O)NR^c’R^d’，S(O)₂R^b’或S(O)₂NR^c’R^d’；R¹⁵是H，C_1-6烷基，C_1-4卤烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳基烷基，C(O)R^b’，C(O)NR^c’R^d’或C(O)OR^a’；R¹⁶是C_1-6烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳基烷基，它们均可任选地被一或多个R¹⁴取代；Hy¹是下式基团：Hy²是哌啶-1-基，或下式基团：Hy³是下式基团：W、W’和W”各自独立地不存在或代表C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基，C_2-6亚炔基，O，S，NR^e，CO，COO，CONR^e，SO，SO₂，SONR^e或NR^eCONR^f，其中该C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基各自任选地被1、2或3个卤素、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基取代；X、X’和X”各自独立地不存在或代表C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基，C_2-6亚炔基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基，其中该C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基取代；Y、Y’和Y”各自独立地不存在或代表C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基，C_2-6亚炔基，O，S，NR^e，CO，COO，CONR^e，SO，SO₂，SONR^e或NR^eCONR^f，其中该C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基各自任选地被1、2或3个卤素、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基取代；Z、Z’和Z”各自独立地代表H，卤素，CN，NO₂，OH，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷氧基，氨基，C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基或杂环烷基，其中该C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基可任选地被1、2或3个卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^eC(O)R^d、NR^cC(O)OR^a、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b或S(O)₂NR^cR^d取代；其中两个-W-X-Y-Z与它们都连接的原子一起可任选地形成一个3-20元的环烷基或3-20元的杂环烷基，它们均可任选地被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代；其中两个-W-X-Y-Z与它们连接的两个相邻原子一起可任选地形成一个3-20元的环烷基或3-20元的杂环烷基，它们均可任选地被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代；其中两个-W’-X’-Y’-Z’与它们都连接的原子一起可任选地形成一个3-20元的环烷基或3-20元的杂环烷基，它们均可任选地被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代；其中两个-W’-X’-Y’-Z’与它们连接的两个相邻原子一起可任选地形成一个3-20元的环烷基或3-20元的杂环烷基，它们均可任选地被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代；或者其中两个-W’-X’-Y’-Z’与它们连接的两个相邻原子一起可任选地形成一个5或6元芳基或者5或6元杂芳基，它们均可任选地被1、2或3个-W”-X”-Y”-Z”取代；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；R^a和R^a’各自独立地是H，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；R^b和R^b’各自独立地是H，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；R^c和R^d各自独立地是H，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；或者R^c和R^d与它们连接的N原子一起形成一个4、5、6或7元杂环烷基；R^c’和R^d’各自独立地是H，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；或者R^c’和R^d’与它们连接的N原子一起形成一个4、5、6或7元杂环烷基；R^e和R^f各自独立地是H，C_1-6烷基，C_1-6卤烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基，芳烷基，杂芳烷基，环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中该C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基可任选地被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；或者R^e和R^f与它们连接的N原子一起形成一个4、5、6或7元杂环烷基；m是0、1、2、3、4或5；n是2，3，4或5；q是0或1；和r是1，2，3，4或5。条件是(a)Hy¹不是2，3-二氢吲哚-1-基或2-甲基-2，3-二氢吲哚-1-基；(b)当R²是被R¹³取代的哌啶-1-基、2-甲基十氢喹啉-1-基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基、1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3，2，1]辛-6-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基或十氢喹啉-1-基时，R¹不是4-取代的苯基；以及(c)当R²是1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或哌啶-1-基时，R¹不是任选被一个-W-X-Y-Z取代的苯基。