酰化的二氢化茚基胺及其作为药物的用途

摘要

本发明涉及通式(I)的酰化的二氢化茚基胺，其中R¹-R⁴具有说明书中给出的含义，A是CH₂CHOH或CH-(C₁-C₃-烷基)，B是CH₂或CH-(C₁-C₃-烷基)，R⁵是可能被说明书中列出的取代基取代的芳基或杂芳基。这些化合物可用于增量调节内皮一氧化氮合酶(eNOS)，因此可用于生产用于治疗心血管疾病、稳定或不稳定型心绞痛、冠心病、重症心绞痛、急性冠状动脉综合征、心衰、心肌梗塞、中风、血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、PTCA后的内皮损伤、高血压、原发性高血压、肺动脉高压、继发性高血压、肾血管性高血压、慢性肾小球肾炎、勃起功能障碍、室性心律失常、糖尿病、糖尿病并发症、肾病、视网膜病、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、骨质疏松症、记忆力差或学能力低下或用于降低绝经后妇女或服用避孕药后的心血管危险性的药物。∴

主权项

1、任何立体异构体形式或其任意比例的混合物形式的通式(I)的酰化的二氢化茚基胺或其可药用盐：其中：R¹和R⁴彼此独立地选自：H；未取代的和至少单取代的C₁-C₁₀-烷基、C₂-C₁₀-烯基和C₂-C₁₀-炔基，其取代基选自F、OH、C₁-C₈-烷氧基、(C₁-C₈-烷基)巯基、CONR⁷R⁸和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，所述苯基和杂芳基的取代基选自卤素、拟卤素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基和CF₃；未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基和CF₃；CONR¹⁰R¹¹；CF₃；卤素；拟卤素；NR¹³R¹⁴；和OR¹⁵；R²和R³彼此独立地选自：H；卤素；拟卤素；未取代的和至少单取代的C₁-C₁₀-烷基，其取代基选自OH、苯基和杂芳基；OH；C₁-C₁₀-烷氧基；苯氧基；CF₃；NO₂；(C₁-C₁₀-烷基)氨基；二(C₁-C₁₀-烷基)氨基；(C₁-C₆-烷基)-CONH-；未取代的和至少单取代的苯基-CONH-和苯基-SO₂-O-，其取代基选自卤素、拟卤素、CH₃和甲氧基；(C₁-C₆-烷基)SO₂-O-；未取代的和至少单取代的(C₁-C₆-烷基)CO，其取代基选自F和二(C₁-C₃-烷基)氨基；和苯基-CO，其苯基部分可以被一个或多个选自C₁-C₃-烷基、卤素和甲氧基的取代基取代；A选自CH₂、CHOH和CH-(C₁-C₃-烷基)；B选自CH₂和CH-(C₁-C₃-烷基)；R⁵是Ar或Hetar基团，它们都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；拟卤素；NH₂；未取代的和至少单取代的C₁-C₁₀-烷基、C₂-C₁₀-烯基、C₂-C₁₀-炔基、C₁-C₁₀-烷氧基、(C₁-C₁₀-烷基)氨基和二(C₁-C₁₀-烷基)氨基，其取代基选自F、OH、C₁-C₈-烷氧基、芳氧基、(C₁-C₈-烷基)巯基、NH₂、(C₁-C₈-烷基)氨基和二(C₁-C₈-烷基)氨基；C₃-C₅-亚烷基；苯基；杂芳基；芳基-或杂芳基-取代的C₁-C₄-烷基；CF₃；NO₂；OH；苯氧基；苄氧基；(C₁-C₁₀-烷基)COO；S(O)_mR²⁰；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C₁-C₁₀-烷基)-CONH-；(C₁-C₁₀-烷基)-CON(C₁-C₄-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C₁-C₄-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CON(C₁-C₄-烷基)-；(C₁-C₁₀-烷基)-CO；苯基-CO；杂芳基-CO；CF₃-CO；-OCH₂O-；-OCF₂O-；-OCH₂CH₂O-；-CH₂CH₂O-；COOR²¹；CONR²²R²³；CNH(NH₂)；SO₂NR²⁴R²⁵；R²⁶SO₂NH-；R²⁷SO₂N(C₁-C₆-烷基)-；和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和和至少单不饱和的脂肪族单环的5-至7-元杂环，该杂环可以被一个或多个选自卤素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、OH、氧代和CF₃的取代基取代，并且所述杂环可以任选地与所述的Ar或所述的Hetar基团稠合；其中任选地存在于所述Ar或所述Hetar基团的所述取代基上的所有芳基、杂芳基、苯基、含芳基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C₁-C₃-烷基、OH、C₁-C₃-烷氧基和CF₃的取代基取代；R⁷选自：H；C₁-C₁₀-烷基，其可以被一个或多个选自F、C₁-C₈-烷氧基、二(C₁-C₈-烷基)氨基和苯基的取代基取代；苯基；和杂芳基；其中上述的芳香族基团中的每一个都是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素、拟卤素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基和CF₃；R⁸是H或C₁-C₁₀-烷基；R¹⁰彼此独立地具有与R⁷相同的含义；R¹¹彼此独立地具有与R⁸相同的含义；R¹³选自：H；C₁-C₆-烷基；未取代的和取代的苯基、苄基、杂芳基、(C₁-C₆-烷基)-CO、苯基-CO和杂芳基-CO，其取代基选自卤素、拟卤素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基和CF₃，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；R¹⁴彼此独立地具有与R¹³相同的含义；R¹⁵选自：H；C₁-C₁₀-烷基；(C₁-C₃-烷氧基)-C₁-C₃-烷基；和取代的和未取代的苄基、苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基和CF₃，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；R²⁰选自C₁-C₁₀-烷基，其可以被一个或多个选自F、OH、C₁-C₈-烷氧基、芳氧基、(C₁-C₈-烷基)巯基、(C₁-C₈-烷基)氨基和二(C₁-C₈-烷基)氨基的取代基取代；CF₃；和取代的和未取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基和CF₃，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；；R²¹选自H；C₁-C₁₀-烷基，其可以被一个或多个选自F、C₁-C₈-烷氧基和二(C₁-C₈-烷基)氨基的取代基取代；芳基-(C₁-C₄-烷基)和杂芳基-(C₁-C₄-烷基)，其可以被一个或多个选自卤素、C₁-C₄-烷氧基和二(C₁-C₆-烷基)氨基的取代基取代；R²²彼此独立地具有与R⁷相同的含义或者是二氢化茚基；R²³彼此独立地具有与R⁸相同的含义；R²⁴彼此独立地具有与R⁷相同的含义；R²⁵彼此独立地具有与R⁸相同的含义；R²⁶彼此独立地具有与R²⁰相同的含义；R²⁷彼此独立地具有与R²⁰相同的含义；杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；基团Hetar是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；芳基是苯基、萘-1-基或萘-2-基；基团Ar是苯基、萘-1-基或萘-2-基；m是0、1或2；条件是不包括如下化合物：其中R¹、R²、R³和R⁴均为H，A和B是CH₂且R⁵是2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基或2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基的化合物；其中R¹、R²、R³和R⁴均为H，且R⁵是未取代的苯基、未取代的吡啶基、被卤素单取代的苯基、5-氯-2-乙氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基或喹喔啉-2-基的化合物；其中R¹、R²、R³和R⁴均为H，B是CH₂，A是CHOH，且R⁵是2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基或2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基的化合物；其中R¹、R²和R⁴均为H，R³是F，B是CH₂，A是CHOH，且R⁵是2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基的化合物；其中R⁵是苯基且A是CHOH，R¹是甲氧基或甲基，R²是甲基或B是CH-CH₃的化合物；其中R²是NO₂且R⁵是3-氯苯基的化合物；其中R¹、R³和R⁴均为H，R²是NO₂，A和B是CH₂，且R⁵是3-溴苯基、4-己基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基或4-苯基苯基的化合物。