| 主权项 |
1.一种制备具下列结构通式(1)之化 合物之方法: 其中R1 为C8 至C13烷基,C7 至 C12烷氧基,C7 至C12硫烷基, C10至C12 l一炔基,10 +一炔氧 基,l1 一十二炔基,苯基一C4 至 C10烷基,苯基一C3至C9 烷氧基 ,苯硫某一C3至C9烷基且该苯基 选择性单取代以溴、氯、三氟甲基、 甲氧基、甲硫基或三氟甲硫基,哄喃﹒ 基一C4 至C10烷基,三氟甲基一 C7 至C12烷基或环己基一C4 至 C10烷基; R2为氢、溴、氯、甲基、三氟 甲基、羟基、甲氧基或硝基;或R1 为氢且R2为C8至C13 烷基,C7 至C12烷氧基,C7 至C12 硫烷基, C10至C12 1一炔基,10 一十一炔氧 基,I1 一十二炔基;苯基一C4至 C10烷基,苯基一C3 至C9 烷氧基 , 苯硫基一C3 至C9烷基且该苯基 选择性单取代以溴、氮、三氟甲基、 甲氧基、甲硫基或三氟甲硫基,吠喃 基一C4 至C10 烷基,三氮甲基C7 至C12烷基或环己基一C4 至C10烷 基; Y为COR3 ,CH(CH2 )mCOR3 或(CH2)。-1一C一 四氢 二烯伍圜基; R3 为羟基或胺基; R4为氢,甲基,甲氧基,氟或 羟基; m为0 、1或2; n为0 ,1或2 ; R5 为氢,氨基,或NHCOCH2 CH2CH(NH2 )CO2H ; R6为羟基,氨基或NHCH2CO, H ; Z为SO3H,SO2NH2或CN ; R7 为氢,C1 至C4 烷基或 C3 至C4 ,烯基; R8 为氢,C1至C4 烷基,羧 基或羧醯胺基,或(CH2)POD2H , 其中当R7 及R9 为氢或C1至C4 烷基时,P为l或2 ;且 R9 为氢,C1 至C4烷基或 CH2CO2H ,但当n为0时,R5 为 氢,更且R7.R8 及R9 不全为氢; 或其制乐上合格盐之制法;此法包含 使适当保护之取代硫醇,RSH (其 中R如请求专利部份第I.项所定义) ,与(a)(1)化合物,通式为: (其中R1及R2如请求专利部份第 1.项所定义,L系一杂基选自氯、溴 或羟基;Y为CO2R10,其中R10为 酯保护基)在含有叔胺之有机溶剂且 在一种惰性气体及室温下反应,按着 蒸发有机溶剂及藉层析以纯化残物而 生成化合物(其中Y为CO2H); (a) (2)化合物,通式为: (其中R1及R2如请求专利部份 第1.项所定义,但R2不为CF3 , L为一离基选自氯、溴或羟基;Y 为CH(R12)CO2R10,其中R10为 酯保护基及R12为氢甲基、甲氧基 或氮)在有机溶剂内且在一种惰性 体及OC下反应,按着温至室温, ,蒸发溶剂及藉层析以纯化残物而 生成化合物其中Y为CH(R") CO2H。 (b) 化合物,通式为 (其中R1,R2及m如请求专利部 份第1.项所定义,且R11为低级烷 基),在含有叔胺之有机溶剂内且 在一种惰性气体及室温下反应,按 着蒸发有机溶剂及藉层析以纯化残 物而生成化合物(其中Y为CH( OH)(CH2)mCO2H ; (c) 化合物,通式为: (其中R1及R2如请求专利部份 第1.项所定义),在有机溶剂内且 于一种惰性气体及在室温下反应, 按着蒸发溶剂及使残物分配于水相 和有机相之间,乾燥有机相并藉层 析以纯化残物而生成化合物(其中 Y为(CH2)3CO2H);及 (d) 化合物,通式为: (其中R1及R2如请求专利部份 第1.项所定义,且R10为酯保护基 ),在已加入硫醇之有机溶剂内于 惰性气体及OoC下反应,按着温至 室温及加入不饱和酯,冷却酸化用 有机溶剂萃取及藉层析以纯化而生 成 化合物(其中Y为CH2CO2H ) ;随后去除任何基团之保护基,选 择性解离化合物之任何非对映立体 异构混合物,并选择性生成制药上 合格盐。2.根据上述请求专利部份第l.(b)项之制 法,其中3一(2一(8一苯辛基) 苯基)一2,3一环氧丙酸甲酯及3 一硫醇其内酸甲酯在含有叔胺之有机 溶剂内于惰性气体下反应,按着蒸发 溶剂及藉层析以纯化而得3一(2一 ﹒羧基乙硫基)一3一(2一(8一苯 辛基)苯基)一2一羟基丙酸。3.根据上述请求专利 部份第1.(b)项之制 法,其中使非对映立体异构物之类顺 式混合物与醇及物像不重之胺相混合 而产生一种晶状盐,藉再结晶以纯化 之,酸化并萃入至一种有机溶剂内而 得2回一羟基一3(R)一(2一羧基乙 硫基)一3一(2一(8一苯辛基) 苯基)丙酸。4.根据上述请求专利部份第1.项之制 法 ,其中藉用一种强硷以处理二酸之醇 液而将产物转化其二钠盐。5. 以下列结构式I表示 之化合物: 其中R1为C8至C13烷基,C7至 C12烷氧基,C7至C12硫烷基, C10至C12 .l一炔基,10一十＿炔 氧基,ll一十二炔;基,苯基一C4 至C10烷基,苯基一C3至C9烷氧 基,苯硫基一C3至C9烷基且该苯 基选择性单取代以溴、氯、三氟甲基 、甲氧基、甲硫基或三氟甲硫基,哄 哺基一C4至C10烷基,三氟甲某一 C7至C12烷基或环己基一C4至 C10烷基; R2为氢、溴、氯、甲基、三氟 甲基、羟基、甲氧基或硝基;或R1 为氢且R2为C8至C13烷基,C7 至C12烷氧基,C7至C12硫烷基, C10至C12 1一炔基,l0一十一炔 氧基,11一十二炔基,苯基一C4 至C10烷基,苯基一C3至C9烷氧 基,苯硫基一C3至C9烷基且该苯 基选择性单取代以溴、气、三氟甲基 甲氧基、甲硫基或三氟甲硫基,ak哺 基一C4一C10烷基,三氟甲基一 C7至C12烷基或环己基一C4至 C10烷基;Y为COR3,CH(CH2)m COR3或(CH2)。-1一C一 四氢二烯伍圜基; R3为羟基或胺基; R4 为氢,甲基,甲氧基,氟或 羟基; m为0.1或2; R为(CH2)nCHCOR6,CH( R。 CO2H)CH2CO2H, CH2CH2Z或 n为0,1或2; R5为氢,氨基,或NHCOCH2 CH2CH(NH2)CO2H; R6为羟基,氨基或NHCH2 CO2H; Z为SO3H,SO2NH2或CN ; R7为氢,C1至C4烷基或 C3至C4烯基; R8为氢,C1至C4烷基,羧 基或羧醯胺基,或(CH2)PCO2H 其中当R7及R9为氢或C1至C4 烷基时,P为l或2;且 R9为氢,C1至C4或CH2 CO2H,但当n为O时,R5为氢, 更且R7.R8及R9不全为氢;或其 制药上合格盐。6.根据上述请求专利部份第5.项之 化仓 物而以下列结构式(1I)表示者 : 或其制药上合核盐。7.根据上述请求专利部份第6. 项之化物 ,其中R为(CH2)1-3 、CO2H或8.根据上述请求专利部份 第7.项之化合 物而以下列结构式(III)表示者 :9.根据上述请求专利部份第8.项之化合 物,其中R1为苯基一C4至C10烷 基。10.根据上述请求专利部份第8.项之化合 物,其为3一(2一羧基乙硫基)_ 3一(2一十二烷苯基)丙酸。11.根据上述请求专利部 份第9.项之化合 物,其为3一(2一羧基乙硫基)一 3一12一(8一苯辛基)苯基)丙 酸。12.根据上述请求专利部份第9.项之化合 物,其为3一(2一羧基乙硫基)一 3一(2一(8一苯辛基)一5一三 氟甲基苯基)丙酸。13.根据上述请求专利部份第7, 项之化合 物而以下列结构式(IV)表示者 :14.根据上述请求专利部份第13.项之化合 物,其中R1为苯基一C4至C10烷 基。15.根据上述请求专利部份第13.项之化合 物,其为2一(2一羧基乙硫基)一 2一(2一十二烷苯基)乙酸。16.根据上述请求专利部 份第14.项之化合 物,其为2一(2一羧基乙硫基)一 2.一[2一(8一苯辛基)苯基)乙 酸。17.根据上述请求专利部份第7.项之化合 物而以下列结构式(V)表示者:18.根据上述请求专利 部份第17.项之化合 物,其为2一t2一十二烷苯基)一 2一(1一甲基一4一内基一5一羧 基一2一咪唑硫基)乙酸;或2一( 2一十二烷苯基)一2一(1,4一 二甲某一5一羧某一2一咪唑硫基) 乙酸。19.根据上述请求专利部份第5.项之化合 物而以下列结构式(VI)表示者:20.根据上述请求专 利部份第19.项之化合 物,其中R1为苯基一C4至C10烷 基。21.根据上述请求专利部份第19.项之化合 物,其系类顺式一3一(2一羧基乙 硫基)一3一(2一-t-二烷苯基)一 2一羟其内酸。22.根据上述请求专利部份第20.项之 化合 物,其保类顺式一3一(2一羧基乙 硫基)一3一(2一(8一苯辛基) 苯基)一2一羟其内酸。23.根据上述请求专利部份 第22.项已解离 之非对映立体异构物,其为2(s)一羟 基一3(R)一(2一羧基乙硫基)一3 一(2一(8一苯辛基)苯基)内酸 或其制药上合格盐。24.根据上述请求专利部份第 23.项之化合 物成其二鱼精胺酸盐者。25.根据上述请求专利部 份第23,项之化合 物成其二钠盐者。26.根据上述请求专利部份第5. 项之化合 物而以下列构造式(W)表示者:27.根据上述请求专利 部份第26.项之化合 物,其为4一硫杂一5一(2一十二 烷苯基)一5一(四氮二烯伍圜一5 一某)戊酸。28.根据上述请求专利部份第26.项之化 合 物,其为4一硫杂一5一(2一十二 烷苯基)一6一(四氮二烯伍圜一5 一基)乙酸。29.根据上述请求专利部份第6.项之化 合 物,其为3一氮杂一4一氧一7一硫 杂一8一(2一十二烷苯基)壬二酸 ;2一(3一羧基内硫基)一2一( 2一十二烷苯基)乙酸;2一(2一 羧醯胺基乙硫基)一2一(2一十二 烷苯基)乙酸;2一(2一十二烷苯 基)一5一磺酸基一3一硫杂戊酸; 2一(2一十二烷苯基)一4一羧某 一3一硫杂己二酸;2一(2一磺醯 胺基乙硫基)一2一(2一十二烷苯 基)乙酸;或2一(2一氨基乙硫基 )一2一(a一十二烷苯基)乙酸。30.根据上述请求专 利部份第6.项之化合 物,其为3一氮杂一4一氧一7一硫 杂一8一(2一十二烷苯基)癸二酸 或3一(5一谷恍甘状基)一3一[ 2一8一苯辛基)苯基)内酸。31.根据上述请求专利部 份第7.项之化合 物,其为(2一羧基乙硫基)一5一 (2一十二烷苯基)戊酸或5一(2 一十二烷苯基)一5一(1一甲基一 5一羧某一2一咪唑硫基)戊酸。32.根据上述请求专 利部份第5.项之化合 物,其为5一(2一十二烷苯基)一 4一羟某一5一(1一甲某一5一羧 基一2一咪唑硫基)戊酸。33.抑制白二烯效应之药 用组合物,其含 有药用载体或稀释剂及足可产生上述 抑制作用之无毒量之上述第1.项之式 (1)化合物。34.根据上述请求专利部份第33.项之药 用 组合物,其为喷雾液或消毒液形态或 其为适合吸入服用、注射服用或局部 敷用之形态。35.抑制抗原引起之呼吸过敏反应之 药用 组合物,其含有一种药用之载体或稀 释剂及足能产生上述抑制作用之无毒 量之上述第5.项之式I化合物与一种 组织胺H1一受体韵顽剂。36.根据上述请求专利部 份第35.项之药用 组合物,其中有效成分为2(S)一羟基 一3(R)一(2一羧基乙硫基)一3一 12一8一苯辛基)苯基)内酸或其 制药上合格盐及2-14一(5一溴 一3一甲基毗碇一Z一基)可按基) 一5一1(6一甲基毗碇一3一基) 甲基)一4一喃啶铜。37.根据上述请求专利部份第5. 项之式I 化合物作为白三烯颉顽剂之用途。38.根据上述请 求专利部份第5.项之式I 化合物于气喘治疗上之用途。39.根据上述请求专 利部份第5.项之化合 物,其为3一(2一羧基乙硫基)一 3一(2一+一烷氧基苯基一2一羟 其内酸;类顺式一3一(2一羧基乙 硫基)一3一12一(8一苯辛基) 苯基)一2一氟内酸;或3一(2一 羧基乙硫基)一3一(2一(8一( 2一哄喃基)辛基)苯基)一2一羟 其内酸。40. 以下列结构式(1)表示之化合物 其中R1为C8至C13烷基,C7至 C12烷氧基,C7至C12硫烷基, C10至C12 l一炔基,10 一十一炔 氧基,11一寸二炔基,苯基一C, 至C10烷基,苯基一C3至C9烷氧 基,苯硫基一C3至C9烷基且该苯 基选择性单取代以溴、氯、三氮甲基 、甲氧基、甲硫基或三氟甲硫基, 哺基一C4至C10烷基,三氟甲基一 C7至C12烷基或环己基一C4至 C10烷基; R2为氢、溴、氯、甲基、三氟 甲基、羟基、甲氧基或硝基;或R1 为氢且R2为C3至C13烷基,C7 至C12烷氧基,C7至C12硫氧基, C10至C12 l一炔基,10一+一炔 氧基,l1一十二炔基,苯基一C4 至C10烷基,苯基一C3至C9烷氧 基,苯硫基一C,至C。烷基且该苯 基选择性单取代以溴、氮、三氟甲基 、甲氧基、甲硫基或三氟甲硫基,哄 哺基一C4至C10烷基,三氟甲某一 C7至C12烷基或环己基一C4至 C10烷基;Y为COR3,CH(CH2)m R4 COR3或(CH2)0-1一C一四氮二烯 伍圜基; R3为羟基或胺基; R4为氢,甲基,甲氧基,氟或 羟基; m为0.1或2; R为(CH2)nCHCOR6,CH( R5 CO2H)CH2CO2H, CH2CH2Z n为0 , 1或2 ; R5 为氢,氨基,或NHCOCH2 CH2CH(NH2)CO2H; R6 为羟基,或C1 至C6 烷氧 基; Z为SO3H,SO2NH2或CN ; R7 为氢,C1 至C4 烷基或 C3至C4 烯基; R8 为氢,C1 至C4 烷基,羧 基或羧醯胺基,或(CH2)pCO2R12, 其中当R7及R9 为氢或C1 至C4 烷基时,P为l或2 ,R12为C1 至 C6烷基或氢;及 R9 为氢,C1 至C4 烷基或 CH2CO2R13 ,其中R13为C1至 C6 烷基或氢,但当n为O时.,R5 为氢,(2)R7.R8 及R9 不全为氢, (3)R3 及R6 不均为羟基,或(4)若 R11和R12均为氢,R3 不为羟基; 或其制药上合格盐。41. 以下列结构式(X)表示之化 合物: 其中R1为C8 至C13 烷基,C7 至 C12 烷氧基,C7 至C12硫 烷基, C10至C12 l一炔基,I0 一+一炔 氧基,11 一十二炔基,苯基一C4 至C10烷基,苯基一C3至C9 烷氧 基,苯硫基一C3 至C9 烷基且该苯 基选择性单取代以溴、氮、三氟甲基 、甲氧基、甲硫基或三氟甲硫基,吠 哺某一C4 至C10烷基,三氟甲基一 C7至C12烷基或环己基一C4 至C10 烷基; R2为氢、溴、氯、甲基、三氟 甲基、羟基、甲氧基或硝基;或R1 为氢且R2为C8至C13烷基,C7 至C12烷氧基,C7 至C12硫烷基, C10至C12 l一炔基 ,l0 一十一炔 氧基,11 一十二炔基,苯基一C4 至C10烷基,苯基一C3 至C9 烷氧 基,苯硫某一C3至C9烷基且该苯 基选择性单取代以溴、氯、三氟甲基 、甲氧基、甲硫基或三氟甲硫基,哄 喃基一C4 至C10烷基,三氟甲某一 C7 至C12 烷基或环己基一C4 至 C10烷基; m为0 ,1或2 ;及 R11 为低烷基。 |
