| 主权项 |
1.几乎不具有抗凝血剂活性之低分子量肝素 组成物,其特点为主要包含缺乏非硫酸化 糖醛一葡萄糖胺N硫酸盐类别重复出 现之双醣序列之片段,且相当于如下通式 I: R-(X-Y)n-R1(I) 式中X代表式II硫酸化艾杜糖醛酸残基 : 或,对每2链约1残基水准,至少代表非 硫酸化糖醛酸残基(D-葡萄糖醛酸或L -艾杜糖醛酸)在位置2与3之碳原子间 切割,具有式III: Y代表式IV之D-葡萄糖胺残基: R1为氢原子或-SO3-基 R2为-SO3-基或-CO-CH3基 ,-S03-基之比例至少为90%,以及 R3为-S03-基或氢原子,而-S0 3-基之比例至少为70%, R为代表氢原子或残基: R1至R3具有如上述之定义,及 R4代表氢原子或葡萄糖醛酸残基, R1代表氢原子,或末经改质糖醛酸残基 ,或在过碘酸氧化过程中被改质之糖醛酸 残基以及其醛官能已被边原成醇者,而对 大部分物种而言,为7 n 15,此种片 段对应于MW约4800至9000之链, 及其药物可接收性盐。2.根据申请专利范围第1项 所述之组合物, 其特点为对每个双醣单位平均具有3.3电 荷o3.根据申请专利范围第1或2项中任一项所 述之组合物,其特点为使用TSK2000SW 柱偶合至光度侦测器在205nm,使用0.5M Na2S04作溶剂以lml/分钟之流 速进行HPLC时具有 一平均分子量在6000一7000Da之等级 ,更特别为5800至7000Da,且特别为 6000Da二等级,其中70%物种系在48- 00至9000Da之间而90%系在3600至11- 000Da之间, -在峰最高点之分子量系在6000至6500 Da之等级,受精确而言系在55O0至66500 Da之等级,且特别系在5500至6000D a之等级, 一小于十二醯之链少于5%, 一超过11000之链少于54.根据申请专利范围第l项所 述之组合物, 其特点为NMR光谱对应次于第5图。5.组成物,其中包 含肝素片段者,例如系经 由利用醇在无机盐共存之下将肝素解聚合 所获得之混合物(恰在过碘酸盐作用之前 使用强硷对肝素链进行作用所得者)进行 分段,继而边原在过碘酸盐氧化过程中所 生成之醛基而获得者。6.根据申请专利范围第1项 所述之组合物, 其特点为所合有之各片段系呈钠,钾,钙 或镁盐形式而产生者。7.制备如根据专利范围第1 项所述之低分子 量肝素组成物之方法,其特点为: (a)终浓度为0.5至5%(wt/v)之肝素水溶 液使用终浓度为0.5至4%(wt/v)之过 碘酸在4.5至6.5之pH,在0至10%之温 度下处理; (b)如此所得肝素链使用强硷在余之最终莫 耳浓度为0.1至0.3N之下处理; (c)如此所得解聚合片段使用边原剂处理; (d)去除过量氧化剂之后,若有所需,在加 入无机盐之后还原原片段利用醇系溶剂 而沈淀。 (e)如此所得沈淀之水溶液且其中已经加入 无机盐者使用醇处理。 (f)如此所生成之沈淀产物经回收且,若有 所需,将对应于所用强硷之盐转成另一 种药物可接收受性盐。8.根据申请专利范围第7项 所述之方法,其 特点为包含下列各步骤之组合: -肝素之经控制之氧化作用系令肝素于水 溶液其终浓度为0.5至5%(wt/v)与过碘 酸盐在终浓度5至4%(wt/v),在4.5至6- .5之pH范围,在0至10℃之温度范围,在 避光之下反应约15至48小时而进行, -肝素链之解聚合物系经由在pH高于约11 ,特别为11至l2,优异地为11.2至11.6, 且较好在11.5附近加入强硷例如氢氢化钠 其数量系足够提供硷之最终莫耳浓度约为 0.1至约0.3N而达成者; -利用边原剂且,若有所需,在去除未反 应之边原剂后进行解聚合片段之边原, -利用肝素边原片段不可溶之溶剂经由沈 淀作用而回收肝素还原片段, -利用醇在无机盐共存之下,经由将事先 所分离之沈淀再度溶解于水中所得之水溶 液分段且回收所生成之沈淀而分离出所需 片段。9.根据申请专利范围第7项或8项所述之方 法,其特点为在过碘酸盐氧化步骤中肝素 及过碘酸盐之用量分别可获得终浓度为l- ﹒5%至5%及1.5至2.5%(wt/v)者。10.根据申请专利范围 第7项所述之方法, 其特点为该过碘酸盐氧化步骤系在pH5在 4℃进行者。11.根据申请专利范围第7项所述之方 法, 其特点为过碘酸盐为偏过碘酸钠。12.根据申请专 利范围第7项所述之方法, 其特点为欲求去除残余之过碘酸盐,使用 孔隙度为3至4000Da之渗析约15小时 。13.根据申请专利范围第7项所述之方法, 其特点为还原肝素段之回收系经由将pH调 整至7且随后,在加入无机酸例如NaC 1之后,经由添加1至1.5体积溶剂例如 乙醇而进行者。14.根据申请专利范围第7项所述之 方法, 其特点为经过还原与沈淀之肝素段经过溶 解而获得5%(wt/v)于水之溶液,其中已 经加入无机盐至终浓度为1%,且将溶液 之pH调整至3.5以及加入0﹒85体积醇系溶 剂例如乙醇者。15.药物组成物,其特点为含有有效 数量之 如申请专利范围第1项所述之组成物与药 物载媒剂结合。16.根据申请专利范图第15顶所述 之与物组 成物,其特点为可以无菌、注射用,浓缩 溶液形式而得,当预期共皮下注射时含有 约l0至150mg/ml;而当预期供静脉注射或 转注时含有约10至100mg/ml。17.生物制剂,系由根据 申请专利范围第1 项所述之组成物而构成者。 |
