MTKI喹唑啉衍生物

摘要

本发明涉及式(I)化合物及其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中Y表示-C_3-9烷基-、-C_1-5烷基-NR⁶-C_1-5烷基-或-C_1-5烷基-NR⁷-CO-C_1-5烷基-；X¹表示-O-；X²表示NR⁵-C_1-2烷基-；R¹表示氢、卤代基或Het³-O-；R²表示氢；R³表示羟基、C_1-4烷氧基-或被各自独立选自Het⁴、羟基、C_1-4烷氧基-、C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基和NR⁹R¹⁰的一个或两个取代基取代的C_1-4烷氧基；R⁵表示氢或C_1-4烷基；R⁶表示氢或C_1-4烷基；R⁷表示氢；R⁹和R¹⁰各自独立表示氢；C_1-4烷基-S(＝O)₂-C_1-4烷基-C(＝O)-；C_1-4烷基或被羟基取代的C_1-4烷基；Het³表示任选被C_1-4烷基取代的吡啶基；Het⁴表示吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其中所述Het⁴任选被羟基-C_1-4烷基或C_1-4烷基-S(＝O)₂-C_1-4烷基-取代。

主权项

1. 一种具有下式的化合物其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-O-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR6-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR7-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NR7-CO-、-NR7-CO-C1-6烷基-、-C1-3烷基-NR7-CO-Het1-、-C1-6烷基-NR8-Het2-、C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-6烷基-CO-NR7-或-CO-NR7-C1-6烷基-X1表示-O-、-O-C1-2烷基-或-NR4-C1-2烷基-；X2表示直接键、-C1-2烷基-、-O-、-O-C1-2烷基-或-NR5-C1-2烷基-；R1表示氢、氰基、卤代基、羟基、C1-4烷基、Het3、Ar1、Het3-O-或Ar1-O-；R2表示氢、氰基、卤代基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或C1-6烷基，其中所述C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或C1-6烷基任选被选自羟基或卤代基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代R3表示羟基；C1-4烷氧基；或被各自独立选自Het4、羟基、C1-4烷氧基-、卤代基、NR9R10、C1-4烷基-O-C(＝O)-O-、Ar2、NR11R12-羰基、Het5-羰基和环氧乙烷基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C1-4烷氧基-；R4表示氢、Ar3-S(＝O)2-、Ar3-S(＝O)-、C1-4烷基，C2-4链烯基、C3-7环烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-，其中所述C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-7环烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-任选被C1-4烷氧基-、Het6或苯基取代；R5表示氢、Ar3-S(＝O)2-、Ar3-S(＝O)-、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-7环烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-，其中所述C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-7环烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-任选被C1-4烷氧基-、Het6或苯基取代；R6表示氢、Ar4-S(＝O)2-、Ar4-S(＝O)-、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-7环烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-，其中所述C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-7环烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-任选被C1-4烷氧基-、Het7或苯基取代；R7表示氢、Ar4-S(＝O)2-、Ar4-S(＝O)-、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-7环烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-，其中所述C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-7环烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-任选被C1-4烷氧基-、Het8或苯基取代；R8表示氢、Ar5-S(＝O)2-、Ar5-S(＝O)-、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-7环烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-，其中所述C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-7环烷基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基或C1-4烷氧基羰基-任选被C1-4烷氧基-、Het8或苯基取代；R9和R10各自独立表示氢；Het9；Het11-S(＝O)2；C1-4烷基或被选自羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-S(＝O)2、卤代基、Het10、C1-4烷基-C(＝O)-NR13-、C1-4烷基-S(＝O)2-NR14-、氨基-C(＝O)-NR15、一-或二(C1-4烷基)氨基-C(＝O)-NR16-、氨基羰基、氨基羰基氧基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基氧基、Het12-氧基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-、Het13-羰基或C1-4烷基-S(＝O)2-C1-4烷基-NR17-C(＝O)-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C1-4烷基；R11和R12各自独立表示氢；C1-4烷基或被选自羟基、C1-4烷氧基或C1-4烷基-S(＝O)2-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C1-4烷基；R13表示氢或C1-4烷基；R14表示氢或C1-4烷基；R15、R16和R17各自独立表示氢或C1-4烷基；R18和R19各自独立表示氢；C1-4烷基或被选自羟基、C1-4烷氧基或C1-4烷基-S(＝O)2-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C1-4烷基；Het1表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基或哌啶基，其中所述Het1任选被选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代；Het2表示吡咯烷基、2-吡咯烷酮基或哌啶基，其中所述Het2任选被选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代；Het3表示吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧戊环基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het3任选被选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或C1-4烷基磺酰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代；Het4表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、呋喃基、硫代吗啉基、咪唑基或吡唑烷基，其中所述Het4任选被选自以下的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代：羟基；C1-4烷基；氨基；一-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基-S(＝O)2-；被选自羟基、C1-4烷基-C(＝O)-NH-、C1-4烷基-S(＝O)2-、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、NR18R19、氨基羰基、C1-4烷氧基和一-或二(C1-4烷基)氨基羰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C1-4烷基；任选被选自羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C1-4烷基-C(＝O)-；或者被任选被选自羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C1-4烷氧基羰基取代；Het5表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基或硫代吗啉基，其中所述Het5任选被选自以下的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代：C1-4烷基；羟基；氨基；一-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基-S(＝O)2；和被选自羟基、C1-4烷基-C(＝O)-NH-和C1-4烷基-S(＝O)2-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C1-4烷基；Het6、Het7和Het8各自独立表示吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het6、Het7和Het8任选被选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、C1-4烷基和被选自羟基、卤代基和C1-4烷氧基-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C1-4烷基；Het9和Het10各自独立表示吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基或硫代吗啉基，其中所述Het9和Het10任选被选自以下的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代：C1-4烷基；羟基；氨基；一-或二(C1-4烷基)氨基；C1-4烷基-S(＝O)2；和被选自羟基、C1-4烷基-C(＝O)-NH-和C1-4烷基-S(＝O)2-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C1-4烷基；Het11、Het12和Het13各自独立表示吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het11、Het12和Het13任选被选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氨基、C1-4烷基和被选自羟基、卤代基和C1-4烷氧基-的一个或在可能时的两个或更多个取代基取代的C1-4烷基；Ar1和Ar2各自独立表示任选被硝基、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或氨基取代的苯基；Ar3、Ar4和Ar5各自独立表示任选被硝基、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或氨基取代的苯基。