COMBINACIONES DE DROGAS QUE COMPRENDEN UN INHIBIDOR DE DGAT Y UN AGONISTA DE PPAR

摘要

La presente se refiere a combinaciones de un inhibidor de DGAT y un agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) o una de sus prodrogas. Se refiere además a métodos para preparar dichas combinaciones, composiciones farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones así como el uso de un medicamento de dichas combinaciones. La presente también se refiere a inhibidores de DGAT; se refiere además a métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos así como al uso de un medicamento de dichos compuestos. Reivindicacion 1: Una combinacion de un agonista de PPAR-a o una de sus prodrogas y un inhibidor de DGAT donde el inhibidor de DGAT se selecciona entre a) un compuesto que tiene la formula (1) incluyendo cualquiera de sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde A representa CH o N; X representa O o NRx; la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso en que A representa un átomo de carbono; Y representa un enlace directo; -NRx-C(=O)-; -C(=O)-NRx-; -NRx-C(=O)-Z-; -NRx-C(=O)-Z-NRy-; -NRx-C(=O)-Z-NRy-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z-NRy-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-Z-O; -NRx-C(=O)-Z-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-O-Z-C(=O)-; -NRx-C(=O)-O-Z-C(=O)-O-; -NRx-C(=O)-O-Z-O-C(=O)-; -NRx-C(=O)-Z-C(=O)-NRy-; -NRx-C(=O)-Z-NRy-C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z-; -C(=O)-Z-O-; -C(=O)-NRx-Z-; -C(=O)-NRx-Z-O-; -C(=O)-NRx-Z-C(=O)-O-; -C(=O)-NRx-Z-O-C(=O)-; -C(=O)-NRx-O-Z-; -C(=O)-NRx-Z-NRy-; -C(=O)-NRx-Z-NRy-C(=O)-; -C(=O)-NRx-Z-NRy-C(=O)-O-; Z representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6 donde cada uno de dichos alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6 puede estar sustituido en forma opcional con alquiloxi C1-4, alquiltio C1-4, hidroxilo, ciano o arilo; y donde dos átomos de hidrogeno enlazados al mismo átomo de carbono en la definicion de Z pueden estar reemplazado en forma opcional por alcanodiilo C1-6; Rx representa hidrogeno o alquilo C1-4; Ry representa hidrogeno; alquilo C1-4 sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3-6 o arilo o Het; alquenilo C2-4; o -S(=O)p-arilo; R1 representa alquilo C1-12 sustituido en forma opcional con ciano, alquiloxi C1-4, alquilo C1-4-oxialquiloxi C1-4, cicloalquilo C3-6 o arilo; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6; arilo1; arilo1-alquilo C1-6, Het1 o Het1-alquilo C1-6; con la condicion de que cuando Y representa -NRx-C(=O)-Z-; -NRx-C(=O)-Z-NRy-; -NRx-C(=O)-Z-C(=O)-NRy-; -C(=O)-Z-; -NRx-C(=O)-Z-NRy-C(=O)-NRy-; -C(=O)-NRx-Z-; -C(=O)-NRx-O-Z-; o -C(=O)-NRx-Z-NRy-; entonces R1 pueda representar además hidrogeno; R2 y R3 representan cada uno de manera independiente hidrogeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 sustituido en forma opcional con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono- o di (alquil C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4; R4 representa hidrogeno; hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 sustituido en forma opcional con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; poIihaIo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6 donde alquilo C1-6 puede estar sustituido en forma opcional con arilo; ciano; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; alquilcarbonilamino C1-4; -S(=O)p-alquilo C1-4; R6R5N-C(=O)-; R6R5N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; arilo-C(=O)-alquilo C1-4; arilo-C(=O)-; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-O-; R5 representa hidrogeno; alquilo C1-4 sustituido en forma opcional con hidroxilo o alquiloxi C1-4; R8R7N-alquilo C1-4; alquiloxi C1-4; Het; arilo; R8R7N-C(=O)-alquilo C1-4; R6 representa hidrogeno o alquilo C1-4; R7 representa hidrogeno; alquilo C1-4; alquilcarbonilo C1-4; R8 representa hidrogeno o alquilo C1-4; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el nitrogeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico, saturado, de 5, 6 o 7 miembros que puede contener además uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de manera independiente entre O, S, S(=O)p o N; y dicho heterociclo puede estar sustituido en forma opcional con alquilo C1-4; R9 representa hidrogeno, halo, alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; arilo representa fenilo o fenilo sustituido con por lo menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente seleccionado de manera independiente entre hidroxilo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con alquiloxi C1-4, amino o mono- o di(alquil C1-4)amino; polihalo-alquilo C1-6; alquiloxi C1-6 sustituido en forma opcional con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; S(O)p-alquilo C1-4; arilo1 representa fenilo; naftalenilo o fluorenilo; cada uno de dichos fenilo, naftalenilo o fluorenilo sustituido en forma opcional con por lo menos un sustituyente en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente seleccionado de manera independiente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o arilo-C(=O)-; hidroxialquilo C1-6 sustituido en forma opcional con arilo o arilo-C(=O)-; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 sustituido en forma opcional con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 sustituido en forma opcional con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6 donde alquilo C1-6 puede estar sustituido en forma opcional con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; amino; mono- o di(alquil C1-6)amino; R6R5N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6-NRx-; arilo-NRx-; Het-NRx-; cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-NRx-; arilalquilo C1-4-NRx-; Het-alquilo C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; arilo-C(=O)-; arilo-C(=O)-alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-O-; Het representa un heterociclo monocíclico aromático o no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo cada uno seleccionado de manera independiente entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico aromático o no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo cada uno seleccionado de manera independiente entre O, S, S(=O)p o N; dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi- o tricíclico sustituidos en forma opcional con por lo menos un sustituyente en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente seleccionado de manera independiente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con alquiloxi C1-4, amino o mono- o di(alquil C1-4)amino, polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 sustituido en forma opcional con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6; polihalo-alquiloxi C1-6; alquilo C1-6-oxicarbonilo; ciano; aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; nitro; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; -S(=O)p-alquilo C1-4; Het1 representa un heterociclo monocíclico aromático o no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo cada uno seleccionado de manera independiente entre O, S, S(=O)p o N; o un heterociclo bicíclico o tricíclico aromático o no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo cada uno seleccionado de manera independiente entre O S, S(=O)p o N; dicho heterociclo monocíclico o dicho heterociclo bi- o tricíclico sustituidos en forma opcional con por lo menos un sustituyente, en particular uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, cada sustituyente seleccionado de manera independiente entre hidroxilo; oxo; carboxilo; halo; alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-4 o arilo-C(=O)-; hidroxialquilo C1-6 sustituido en forma opcional con arilo o arilo-C(=O)-; polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6 sustituido en forma opcional con alquiloxi C1-4; alquiltio C1-6, polihalo-alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-4-carbonilo donde alquilo C1-6 puede estar sustituido en forma opcional con arilo; ciano; aminocarbonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; alquilcarbonilo C1-6; amino; mono- o di(alquil C1-4)amino; R6R5N-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6-NRx-; arilo-NRx-; Het-NRx-; cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4-NRx-; arilalquilo C1-4-NRx-; Het-alquilo C1-4-NRx-; -S(=O)p-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6-C(=O)-; arilo; ariloxi; arilalquilo C1-4; arilo-C(=O)-, arilo-C(=O)-alquilo C1-4; Het; Het-alquilo C1-4; Het-C(=O)-; Het-C(=O)-alquilo C1-4; Het-O-; p representa 1 o 2; uno de sus N-oxidos, una de sus sales aceptables para el uso farmacéutico o uno de sus solvatos; b) un compuesto que tiene la formula (2) incluyendo cualquiera de sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde A representa CH o N; la línea de puntos representa un enlace opcional en el caso en que A representa un átomo de carbono; X representa -NRx-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NRx-C(=O)-; -S(=O)p-; -C(=S)-; -NRx-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NRx-C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; Z representa un radical bivalente seleccionado entre alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6 donde cada uno de dichos alcanodiilo C1-6, alquenodiilo C2-6 o alquinodiilo C2-6 puede estar sustituido en forma opcional con hidroxilo o amino; y donde dos átomos de hidrogeno enlazados al mismo átomo de carbono en el alcanodiilo C1-6 pueden estar reemplazados en forma opcional por alcanodiilo C1-6; Rx representa hidrogeno o alquilo C1-4; R1 representa un heterociclo monocíclico de 5 miembros que contiene por lo menos 2 heteroátomos; un heterociclo mo