一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，包括Asp(OtBu)₂的制备，Asp(OtBu)₂经铜盐选择性脱除1-叔丁酯制得Cu[Asp(OtBu)]_x(x=1～2)，再经脱铜，得到Asp(OtBu)，再与Fmoc-Osu或者Fmoc-Cl反应得到Fmoc-Asp(OtBu)；该方法通过设置铜盐中的Cu²⁺对Asp(OtBu)₂的1-叔丁酯叔丁基进行选择性脱除，大大简化了工艺路线，降低了成本，适用于大规模生产；本发明通过设置独特的工艺路线，在特有的工艺条件下制备芴甲氧羰酰谷氨酸-5-叔丁酯，收率高，产品质量也得到大大提高。

主权项

一种芴甲氧羰酰天冬氨酸‑4‑叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在5000mL三口瓶中加入2324g醋酸叔丁酯和133g天冬氨酸，搅拌，滴加160.8mL高氯酸，在20℃下反应24小时，降温至0℃，再加入1200mL水，萃取，用Na₂CO₃中和至pH=7，分液，减压浓缩醋酸叔丁酯层，制得Asp(OtBu)₂、Asp(OtBu)与Asp‑OtBu油状物的混合物，油状物与水层合并待用；所得混合物转入3000mL三口瓶，加入135g CuCl₂，用浓盐酸调节pH为3，搅拌升温至30℃，反应16小时，制得Cu [Asp(OtBu)]_x，x=1~2；再降到室温，加入232.4g 四甲基乙二胺和450mL二氧六环，用三乙胺调节pH为8~9，制得Asp(OtBu)；再在Asp(OtBu)中加入118g Fmoc‑OSu，维持pH为8~9，反应8小时，再经乙酸乙酯萃取，酸化，水洗，减压蒸馏，结晶，烘干，制得124g 芴甲氧羰酰天冬氨酸‑4‑叔丁酯，收率30.2%；所述Asp(OtBu)₂为天冬氨酸双叔丁酯；所述Asp(OtBu)和Asp‑OtBu分别为天冬氨酸‑4‑叔丁酯和天冬氨酸‑1‑叔丁酯；所述Cu [Asp(OtBu)]_x为天冬氨酸多叔丁酯铜盐；所述Fmoc‑OSu为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺；通过HPLC对芴甲氧羰酰天冬氨酸‑4‑叔丁酯进行分析，芴甲氧羰酰天冬氨酸‑4‑叔丁酯的纯度为99.35%，旋光度为‑24.6，熔点为146.8~148.0，异构体含量为0.18%。