制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸及其络合物的方法

摘要

本发明涉及一种自相应的轮环藤宁制备通式（Ⅰ）的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)，包括其盐和水合物的过程。　　　式(Ⅰ)所述过程进一步涉及使用阳离子和阴离子交换树脂和溶剂处理以除去有机和无机污染物。存在于粗DOTA中的任何阳离子或由轮环藤宁的反应所生成的其它污染物在本过程的早期阶段大量降低，这允许以纯净等级并以更容易和可靠的方式获得DOTA的良好收率。因此本发明可用于DOTA，包含其金属离子络合物的大环化合物以及其可用作磁共振成像的造影剂的包含所述大环化合物的组合物的制备。

主权项

一种制备通式（Ⅰ）的1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四乙酸(DOTA)，包括其盐和水合物的方法，所述方法包括以下步骤：a) 将轮环藤宁1,4,7,10‑四氮杂环十二烷和卤代乙酸与碱在pH>10下起反应；b) 通过以下将步骤a)中获得的DOTA结晶：加入酸以达到pH<3，接着加热步骤和冷却步骤，其中所述加热步骤在50℃‑100℃范围内的温度下进行至少5分钟，和所述冷却步骤在5℃‑25℃范围内的温度下进行至少5分钟；c) 用阳离子树脂处理在b)中获得的所述粗制材料，并然后用挥发性碱溶液解吸DOTA；d) 用阴离子树脂进一步处理c)生成的溶液；e) 分两个阶段洗涤来洗涤d)的产物，用pKa小于5的第一有机挥发性酸直至DOTA开始从所述阴离子树脂释放，和第二个步骤用pKa小于或等于所述第一有机挥发性酸的pKa的有机挥发性酸和/或具有与所述第一有机挥发性酸相比更高浓度的有机挥发性酸以从所述树脂释放DOTA。