一种维格列汀的高效合成方法

摘要

本发明涉及一种维格列汀的高效合成方法，本方法以L-脯氨酰胺为原料，经过N-氯乙酰化和酰胺脱水，生成中间体(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈，(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与3-氨基金刚烷醇在乙腈中，有机碱存在下缩合，得到目标产物维格列汀。本发明的合成方法操作仅需分离一个关键中间体，操作简便可行，高效，对环境较为友好，有利于工业化生产。

主权项

一种维格列汀的高效合成方法，其特征在于，包括：步骤1：(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)吡咯烷‑2‑甲腈的制备：将100g 0.8772moL L‑脯氨酰胺、三乙胺和640g有机溶剂A混合，形成悬浊液，搅拌下降温至‑35‑‑25℃，向悬浊液中滴加氯乙酰氯，滴加完毕后‑35～‑15℃反应1h，得到(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)吡咯烷‑2‑甲酰胺悬浊液，其中，所述三乙胺与L‑辅氨酰胺的摩尔比为1:1.1‑1:1.3，所述氯乙酰氯与L‑辅氨酰胺的摩尔比为1:1.2‑1:1.4；将(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)吡咯烷‑2‑甲酰胺悬浊液升温至‑5‑20℃，不经分离，继续向体系中依次滴加N，N‑二甲基甲酰胺和三氯氧磷，‑5～20℃反应2h后加700g水淬灭反应，分液，水层用350g有机溶剂A萃取两次，合并有机相，水洗，脱溶剂，得到油状物，向油状物中加入200g有机溶剂B重结晶，得到(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)吡咯烷‑2‑甲腈，其中，所述N，N‑二甲基甲酰胺与L‑辅氨酰胺的摩尔比为1:2‑1:2.5，所述三氯氧磷与L‑辅氨酰胺的摩尔比为1:1.1‑1:1.3；步骤2：维格列汀的制备：在反应器中加入3‑氨基金刚烷醇、碘化钾、有机碱和480g乙腈，加热至75～80℃，滴加溶解于530g乙腈中的100.0g 0.5793moL(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)吡咯烷‑2‑甲腈，滴加完毕后75～80℃反应1h，反应完成后降温至20～30℃，过滤除去有机碱的盐酸盐，滤液脱溶剂，得到淡黄色固体，用210g有机溶剂C重结晶，得到维格列汀，其中，所述3‑氨基金刚烷醇与(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)吡咯烷‑2‑甲腈的摩尔比为1:1.1‑1:1.3，所述碘化钾与(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)吡咯烷‑2‑甲腈的摩尔比为1:0.05，所述有机碱与(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)吡咯烷‑2‑甲腈的摩尔比为1:1.4‑1:1.8。