一种核苷酸和/或寡核苷酸及其制备方法

摘要

提供了一种修饰的核苷酸和/或寡核苷酸及其制备方法。本发明由于在液相中进行反应，不需要使用固相载体，不受固相载体或合成仪的限制，可实现大规模制备核苷酸和/或寡核苷酸。并且，本发明提供的是，通过对核苷酸的糖环结构进行适当的修饰，可以改良所合成的寡核苷酸的性质，使其具有更优的生物功能或化学功能，如增加其稳定性，增强其生物活性等，并可引入一些特殊的官能团，使人工合成的寡核苷酸具有特殊的性质，如可以引入荧光基团等。

主权项

一种液相合成核苷酸和/或寡核苷酸的方法，其特征在于，该方法包括在缩合剂存在下，在缩合反应条件下，使式(2)的化合物与式(3)的化合物在第一液态反应介质中接触进行缩合反应，得到式(4)的化合物；所述缩合剂为1‑均三甲苯磺酰三唑、1‑均三甲苯磺酰(3‑硝基)‑三唑、1‑均三甲苯磺酰四唑、1‑均三异丙基苯磺酰三唑、1‑均三异丙基甲苯磺酰(3‑硝基)‑三唑和1‑均三异丙基磺酰四唑中的一种或多种；所述第一液态反应介质为吡啶、二氯甲烷、乙腈、二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种；其中，R₁₁表示O或S；R₂₁表示氢，R₄₁表示‑OR₉₁、卤素或酰胺基，R₅₁表示氢，或者R₂₁、R₄₁和与它们相连的碳原子一起形成5‑7元环的杂环结构，或者R₄₁、R₅₁和与它们相连的碳原子一起形成3‑7元环的杂环结构；R₉₁表示任选被卤素取代的烷基、任选被卤素取代的烷氧基烷基、任选被卤素取代的烯丙基或任选被卤素取代的二氢核黄素；R₃₁为氢或卤素；R₆₁表示卤素原子、硝基或甲氧基；R₈₁表示单键或不存在；R₁₂表示O或S；R₂₂表示氢，R₄₂表示‑OR₉₂、卤素或酰胺基，R₅₂表示氢，或者R₂₂、R₄₂和与它们相连的碳原子一起形成5‑7元环的杂环结构，或者R₄₂、R₅₂和与它们相连的碳原子一起形成3‑7元环的杂环结构；R₉₂表示任选被卤素取代的烷基、任选被卤素取代的烷氧基烷基、任选被卤素取代的烯丙基或任选被卤素取代的二氢核黄素；R₃₂为氢或卤素；R₆₂表示卤素原子、硝基或甲氧基；R₈₂表示单键或不存在；R₇₂表示三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、二对甲氧三苯甲基或三甲氧基三苯甲基；B₁和B₂各自表示环外氨基被酰基保护的鸟嘌呤基、环外氨基被酰基保护的腺嘌呤基、环外氨基被酰基保护的胞嘧啶基、胸腺嘧啶基或尿嘧啶基；A⁺表示三烷基铵离子或二烷基铵离子；x为0‑50的整数；y为1‑50的整数，各个重复单元中的R₁₁、R₂₁、R₃₁、R₄₁、R₅₁、R₆₁、R₈₁、B₁、R₁₂、R₂₂、R₃₂、R₄₂、R₅₂、R₆₂、R₈₂和B₂相同或不同，并且在至少一个重复单元中，R₄₁、R₁₁和R₈₁不同时表示‑OR₉₁、O和不存在，或者R₄₂、R₁₂和R₈₂不同时表示‑OR₉₂、O和单键；所述酰胺基为苯甲酰胺、乙酰胺或异丁酰胺；所述杂环结构中的杂原子为O、S和N中的一者以上；所述烷基的碳原子数为1‑10；所述烷氧基烷基的碳原子数为2‑20。