2,8-二芳基（氨基）朝格尔碱衍生物的合成方法

摘要

一种2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法，属于朝格尔碱衍生物的合成方法。2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物包括：2(8)-三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物、2,8-二芳基朝格尔碱(TB)衍生物和2-芳基-8-氨基朝格尔碱(TB)衍生物；分别通过Suzuki反应将三芳基吡啶、三吡、苯基、菲基或蒽基等片断引入TB骨架；通过Ullmann反应将咔唑、二苯胺或吩噻嗪引入TB骨架，得到了新型2,8-二芳基(氮)朝格尔碱(TB)衍生物。所有产物的抗人肝癌HepG2细胞活性，从中筛选得到了4个抗人肝癌HepG2细胞活性优良的产物。将吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片断引入TB骨架，首次设计合成了2,8-二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物，希望通过二者的强强联合筛选到具有抗肝癌活性的化合物。

主权项

一种2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物的合成方法，其特征是：2,8‑二芳基(氨基)朝格尔碱衍生物包括：2(8)‑三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物、2,8‑二芳基朝格尔碱(TB)衍生物和2‑芳基‑8‑氨基朝格尔碱(TB)衍生物；一、2(8)‑三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱衍生物的合成方法，“2(,8)‑三芳基吡啶(三吡啶)朝格尔碱(TB)衍生物”的物质结构如下：(a)TFA,‑15℃‑0℃,6d；(b)n‑BuLi,trimethyl borate,‑78℃‑r.t.；(c)Pd(PPh₃)₄,K₂CO₃,toluene,110℃(THF,70℃)该方法包括如下步骤：1)化合物1a，即2,8‑二溴朝格尔碱的合成：‑15℃下250mL干燥的三口圆底烧瓶中加入60mmol对溴苯胺和120mmol多聚甲醛，搅拌下用恒压漏斗缓慢滴入120mL三氟乙酸(TFA)，溶液变成枣红色，滴加完毕后，0℃下继续搅拌6d；反应完毕后，减压蒸掉三氟乙酸TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和，CH₂Cl₂(3×30mL)萃取，水洗，无水Na₂SO₄干燥，柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得浅黄色固体1a即2,8‑二溴朝格尔碱；2)化合物2，即2,8‑朝格尔碱二硼酸的合成：在100mL三口瓶中加入10mmol1a，40mL无水四氢呋喃，氩气保护下冷却至‑78℃，用注射器缓慢注入12mmoln‑BuLi的正己烷溶液，保持此温度继续搅拌反应30min，再快速注入硼酸三甲酯14mmol，关掉制冷，缓慢升至室温，加入40mL水终止反应；CH₂Cl₂萃取，水层用6M HCl酸化，出现大量白色沉淀，抽滤，水洗，干燥得白色固体2，即2,8‑朝格尔碱二硼酸，2.1g产率66％；3)溴代三芳基吡啶的合成研钵中加入50mmol苯乙酮，50mmol 4‑溴苯甲醛和75mmol NaOH，快速研磨，直至物质全固化，再加入6.0g苯乙酮，3.0gNaOH，继续研磨，直至物质全固化。将固体研碎，移至1000mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸铵，继续回流搅拌8h；反应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即溴代三芳基吡啶；4)溴代三联吡啶的合成研钵中加入50mmol2‑吡啶乙酮，50mmol 4‑溴苯甲醛和75mmolNaOH，快速研磨，直至物质全固化，再加入6.0g2‑吡啶乙酮，3.0gNaOH，继续研磨，直至物质全固化；将固体研碎，移至1000mL圆底烧瓶中，加入乙醇500mL，回流搅拌，加入500mmol醋酸铵，继续回流搅拌8h；反应结束后，蒸掉部分溶剂，降温室温，析出白色针状晶体即溴代三联吡啶；5)化合物3a，即8‑4‘‑2”,6”‑二苯基吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸的合成将0.5mmol化合物2，1.1mmol溴代三芳基吡啶和Pd(PPh₃)₄(10％，摩尔百分比)加入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL K₂CO₃溶液(2M)，避光110℃反应24h，反应结束后冷却，加入10mL水淬灭反应，CH₂Cl₂(3×10mL)萃取，无水Na₂SO₄干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚:乙酸乙酯＝6:1得固体3a，8‑4‘‑2”,6”‑二苯基吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸，总产率20％；6)化合物3b，即8‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸和化合物3c，即2,8‑双‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱的合成将0.5mmol化合物2，1.1mmol溴代三吡啶和Pd(PPh₃)₄(10％，摩尔百分比)加入50mL的侧支茄型反应瓶中，氩气保护下注入15mL的甲苯和10mL K₂CO₃溶液(2M)，避光110℃反应24h，反应结束后冷却，加入10mL水淬灭反应，CH₂Cl₂(3×10mL)萃取，无水Na₂SO₄干燥有机相，柱层析，淋洗液石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得到固体3b，即8‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱‑2‑硼酸，总产率18％，固体3c，2,8‑双‑4‘‑三吡啶基苯基朝格尔碱，总产率25％；二、2,8‑二芳基朝格尔碱的合成方法，该方法包括如下步骤：(a)TFA,‑15℃‑0℃,6d；(b)Pd(PPh₃)₄,K₂CO₃,toluene,110℃1)化合物1b，即2,8‑二碘朝格尔碱的合成：‑15℃下100mL干燥的三口圆底烧瓶中加入20mmol对碘苯胺和40mmol多聚甲醛，搅拌，用恒压漏斗缓慢滴入40mL TFA，溶液变成枣红色，滴加完毕后，0℃下继续搅拌6d；反应完毕后，减压蒸掉TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和，CH₂Cl₂(3×30mL)萃取，水洗，无水Na₂SO₄干燥，柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯＝8:1，得浅黄色针状固体1b，即2,8‑二碘朝格尔碱；2)化合物4，即2,8‑二芳基朝格尔碱的合成依次称取0.5mmol化合物1b、1.1mmol芳基硼酸、2mmolK₂CO₃和Pd(PPh₃)₄(10％，摩尔百分比)于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入10mL甲苯，避光，110℃油浴中搅拌反应48h；反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH₂Cl₂多次萃取，合并有机层并用无水Na₂SO₄干燥，减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得白色粉末4，即2,8‑二芳基朝格尔碱；三、2‑芳基‑8‑氨基朝格尔碱的合成方法，该方法包括如下步骤：(a)CuI,10‑Phenanthroline hydrate,Cs₂CO₃,toluene,110℃；(b)Pd(PPh₃)₄,K₂CO₃,toluene,110℃1)化合物5，即2‑碘‑8‑氨基朝格尔碱的合成依次称取0.5mmol化合物1b，1.1mmol叔胺(二苯胺、吩噻嗪、咔唑)，2mmolCs₂CO₃，10％CuI及20％邻菲啰啉于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入10mL甲苯，避光，110℃油浴中搅拌反应48h；反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH₂Cl₂多次萃取，合并有机层并用无水Na₂SO₄干燥，减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得白色粉末5a，即2‑碘‑8‑二苯基氨基朝格尔碱；白色粉5b，即2‑碘‑8‑吩噻嗪基朝格尔碱；白色粉5c，即2‑碘‑8‑咔唑基朝格尔碱；2)化合物6，即2‑芳基(氨基)‑8‑氨基朝格尔碱的合成依次称取0.5mmol化合物5(5a,5b或5c)、1.1mmol芳基硼酸、2mmolK₂CO₃和Pd(PPh₃)₄(10％，摩尔百分比)于50mL圆底烧瓶中，氩气保护下加入10mL甲苯，避光，110℃油浴中搅拌反应48h；反应结束后，加入5mL水淬灭，并用CH₂Cl₂多次萃取，合并有机层并用无水Na₂SO₄干燥，减压旋蒸掉溶剂后，柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝6:1，得白色粉末6，即2‑芳基(氨基)‑8‑氨基朝格尔碱。