制备齐多夫定及其中间体的方法

摘要

本发明涉及一种制备齐多夫定(B)的方法，所述方法包括如下步骤：1）以2’-卤代胸苷(A)为原料，将其5’-位羟基进行保护，得到式（I）化合物；2）式（I）化合物脱卤得到式（II）化合物；3）式（II）化合物经3’-位羟基酰化保护得到式（III）化合物；4）式（III）化合物进行消除反应得到式（IV）化合物；5）式（IV）化合物经叠氮化反应得到式（V）化合物；6）式（V）化合物脱保护得到齐多夫定(B)；上述路线的反应式如(C)。式中，X为卤素；P₁为羟基保护基；P₂为C_1-4烷基磺酰基、氟代的C_1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基或-CS-R，其中R为C_1-4烷基。本发明还涉及通式(I)的中间体，其中X和P₁的定义如上所述。

主权项

一种制备齐多夫定的方法，所述方法可以具体地描述为包含以下步骤：1)以通式(A)的2’‑卤代胸苷为原料，与三苯基氯甲烷反应，得到通式(Ia)的5’‑三苯甲基‑2’‑卤胸苷；2)通式(Ia)的5’‑三苯甲基‑2’‑卤胸苷经氢化脱卤得到通式(IIa)的5’‑三苯甲基胸苷；3)通式(IIa)的5’‑三苯甲基胸苷经3’‑位甲磺酰化得到通式(IIIa)的5’‑三苯甲基‑3’‑甲磺酰基胸苷；4)通式(IIIa)的5’‑三苯甲基‑3’‑甲磺酰基胸苷在碱性条件下进行消除反应得到通式(IVa)的5’‑三苯甲基‑2,3’‑脱水胸苷；5)通式(IVa)的5’‑三苯甲基‑2,3’‑脱水胸苷经叠氮化反应得到通式(Va)的5’‑三苯甲基‑3’‑叠氮胸苷；6)通式(Va)的5’‑三苯甲基‑3’‑叠氮胸苷在酸性条件下脱保护得到齐多夫定，其中步骤1)的反应温度为40‑70℃；反应溶剂为吡啶；步骤2)的氢化脱氢的试剂为雷尼镍/三乙胺和氢气，反应温度为30‑50℃；反应溶剂为甲醇；步骤3)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0‑5℃，反应溶剂为二氯甲烷；步骤4)所述的碱性条件选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为50‑70℃；步骤5)的反应试剂为叠氮化锂，或叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵，反应溶剂为DMF；反应温度为80‑110℃；以及步骤6)所述的酸性条件为盐酸水溶液或对甲苯磺酸；反应溶剂为甲醇；反应温度为25‑40℃；或者所述方法可以具体地描述为包含以下步骤：1’)以通式(A)的2’‑卤代胸苷为原料，与特戊酰氯反应，得到通式(Ib)的5’‑特戊酰基‑2’‑卤胸苷；2’)通式(Ib)的5’‑特戊酰基‑2’‑卤胸苷经氢化脱卤得到通式(IIb)的5’‑特戊酰基胸苷；3’)通式(IIb)的5’‑特戊酰基胸苷经3’‑位甲磺酰化得到通式(IIIb)的5’‑特戊酰基‑3’‑甲磺酰基胸苷；4’)通式(IIIb)的5’‑特戊酰基‑3’‑甲磺酰基胸苷在碱性条件下进行消除反应得到通式(IVb)的5’‑特戊酰基‑2,3’‑脱水胸苷；5’)通式(IVb)的5’‑特戊酰基‑2,3’‑脱水胸苷经叠氮化反应得到通式(Vb)的5’‑特戊酰基‑3’‑叠氮胸苷；6’)通式(Vb)的5’‑特戊酰基‑3’‑叠氮胸苷在碱性条件下脱保护得到齐多夫定；其中步骤1’)的反应温度为30‑50℃；反应溶剂为吡啶；步骤2’)的氢化脱氢的试剂为钯碳/醋酸钠和氢气，反应温度为室温；反应溶剂为甲醇；步骤3’)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0‑5℃，反应溶剂为二氯甲烷；步骤4’)所述的碱性条件选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为50‑70℃；步骤5’)的反应试剂为叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵，且三者之间的摩尔比为2‑3：0.8‑1.2：1，反应溶剂为DMF；反应温度为90‑110℃；步骤6’)所述的碱性条件选自甲醇钠或氢氧化钠；反应溶剂为甲醇；反应温度为20‑35℃；