一种适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法

摘要

本发明属于炎琥宁的制备方法技术领域，所述的适合工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法，是以穿心莲内酯和丁二酸酐在氮气保护下发生酯化反应，再加碱性溶液一步成盐制得。酯化反应后采用非极性溶剂-弱酸水合物去除吡啶，吡啶去除效率高，能有效降低有关物质的含量，保证药品质量；成盐反应采用丙酮-水体系，既可有利于成盐反应进行，又可以增加活性碳脱色效果，产品纯度高。本发明工艺优于常规采用的从穿心莲内酯或中间体制备炎琥宁的工艺，也避免了常规技术中从穿琥宁制备炎琥宁的过程，直接一步合成，反应步骤简单、成本低，产品纯度高，环境友好，适合工业化生产。

主权项

一种适于工业化生产、高纯度的注射用炎琥宁的制备方法，包括以下步骤：a、酯化反应：在氮气保护下，用穿心莲内酯和琥珀酸酐为起始物料，以无水亚硫酸钠为抗氧化剂，从10～30℃升温至45～95℃，反应4～20h，跟踪反应至中间态余0.1％以下停止反应，降温，采用非极性溶剂‑弱酸水合物去除吡啶，浓缩、脱色；b、成盐反应：将体系中加入丙酮‑水，氮气保护下降温至‑10～5℃，滴加碱性溶液，反应得溶清溶液，将体系加入丙酮‑水中析晶，氮气保护下抽滤，滤饼加丙酮打浆，抽滤后真空干燥，得高纯度炎琥宁，其中，所述非极性溶剂为选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的至少一种，所述弱酸为选自丁二酸、乙二酸、柠檬酸、稀盐酸、磷酸中的至少一种，所述非极性溶剂‑弱酸水合物为加入穿心莲内酯5～10倍量(v/w)，非极性溶剂：0.5mol/L～1.0mol/L弱酸水合物(v/v＝1:1)；步骤a中在20～35℃真空浓缩成油状粘稠液体，加入3～6倍体积量的丙酮‑水，活性炭脱色40～70min，制得脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯，步骤a酯化反应温度为80℃，反应12h，步骤b同时滴加1eq.的KHCO₃和0.5eq.的Na₂CO₃溶液，滴加时间为30min，步骤b成盐反应温度为10～30℃，反应50～90min，步骤b采用40～60倍体积量的丙酮‑水体系在10～40℃析晶。