(+)-丹参素的不对称合成方法

摘要

本发明涉及天然(+)-丹参素的不对称合成方法，其以胡椒醛为原料，经Knoevenagel缩合，水解开环制得β-(3,4-3,4-亚甲二氧基苯基)丙酮酸，通过关键的不对称还原反应得到R-β-(3,4-二苄氧基苯基)-α-羟基丙酸，最后再脱保护即可得到(+)-丹参素。该方法原料易得，操作简便，产品的光学纯度高，可大规模制备。

主权项

结构式（I）所示的(+)‑丹参素的不对称合成方法，其特征在于合成路线如下：（I），（1）合成2‑甲基‑4‑(3,4‑亚甲二氧基苄叉基)噁唑酮250 mL三口烧瓶中加入胡椒醛6.00 g，乙酰甘氨酸5.76 g，无水醋酸钠4.16 g和醋酸酐20 mL， 80℃水浴中搅拌反应3h，然后升温至100℃继续反应1h，搅拌冷却至反应混合物固化，加入30 mL冰水并剧烈搅拌，有大量黄色晶体析出，抽滤，冰水洗涤，干燥，得亮黄色晶体6.80 g，m.p.182.5℃‑183.0℃，收率：75%；（2）合成α‑乙酰氨基‑β‑(3,4‑亚甲二氧基苯基)丙烯酸向250 mL单口烧瓶中加入2‑甲基‑4‑(3,4‑亚甲二氧基苄叉基)噁唑酮4.62 g，40 mL水，80 mL丙酮和3.0 mL浓盐酸，回流3h；活性炭脱色，趁热抽滤，滤液放置至室温后，置于冰箱中冷却使析晶完全；抽滤，冰水洗涤，干燥，得疏松状米黄色结晶性粉末3.06 g，m.p.218℃‑219℃，收率：75.5%；（3）合成β‑(3,4‑亚甲二氧基苯基)丙酮酸向250 mL单口烧瓶中加入α‑乙酰氨基‑β‑(3,4‑亚甲二氧基苯基)丙烯酸4.98 g和50 mL 3 mol·L^‑1盐酸溶液，回流10 h，活性炭脱色，抽滤，滤液浓缩至有晶体析出，放入冰箱中冷却使析晶完全；抽滤，冰水洗涤，干燥，得疏松状晶体3.40 g，m.p.207.0℃‑207.6℃，收率：34.2%；（4）合成R‑β‑(3,4‑亚甲二氧基苯基)‑α‑羟基丙酸将β‑(3,4‑亚甲二氧基苯基)丙酮酸2.08g加入100mL三口烧瓶中，‑20℃搅拌下使完全溶于36mL 无水THF中，加入三乙胺1.4 mL，继续搅拌5分钟 ；将(‑)‑DIP‑Cl 3.8 g溶于18 mL 无水THF中，缓慢滴加至反应液中，‑20℃下继续反应10分钟，升至室温搅拌8 小时；用25 mL 1 mol·L^‑1 NaOH 淬灭反应，水层用20 mL甲基叔丁基醚洗涤，分出水层并用1 mol·L^‑1 HCl 调节 pH至1，乙酸乙酯萃取3次，每次50 mL，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得黄色油状物，用水重结晶得白色固体0.90g，收率：34.2%，m.p.95.9℃‑96.5℃， ee=99%；（5）合成 (+)‑丹参素将β‑(3,4‑亚甲二氧基苯基)‑α‑羟基丙酸2.1 g、B(C₆F₅)₃ 0.26g溶于10 mL无水CH₂Cl₂中，在氮气保护下，加入Et₃SiH4.7mL，反应液在室温下继续搅拌反应20 h，加入0.5 mL三乙胺淬灭反应；用硅藻土过滤、减压浓缩蒸馏除去大部分有机溶剂，得乳黄色液体，用饱和NaHCO₃溶液调节其pH至7~8后，用乙醚萃取3次，每次30mL，分出水相，用2.0mol/L盐酸调节pH至2；用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机相，无水MgSO₄干燥，减压除去溶剂，得粗产物为浅黄色油状物，使用乙醚：乙酸乙酯：甲醇=6:20:4进行柱层析，纯化得(+)‑丹参素为淡黄色粉末状产物1.53 g，产率79%,  m.p.85.5℃‑86.0℃，ee=99%。