作为TRKA激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物

摘要

本文公开了式I化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、或溶剂合物或前药，其中R¹、R²、R^a、R^b、R^c、R^d、X、Y、B以及环C如本文所定义，并且其中所述Y-B部分和所述NH-C(=X)-NH部分呈反式构型，所述化合物是TrkA激酶抑制剂并且适用于治疗可以用TrkA激酶抑制剂治疗的疾病，如疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病以及某些感染性疾病。

主权项

一种式I化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：所述Y‑B部分和所述NH‑C(＝X)‑NH部分呈反式构型；R^a、R^b、R^c和R^d独立地选自H和(1‑3C)烷基；X是O、S或NH；R¹是(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、(三氟甲氧基)(1‑6C)烷基、(1‑3C硫烷基)(1‑6C)烷基、单氟(1‑6C)烷基、二氟(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、四氟(2‑6C)烷基、五氟(2‑6C)烷基、氰基(1‑6C)烷基、氨基羰基(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C)烷基、二羟基(2‑6C)烷基、(1‑6C)烷基、(1‑3C烷基氨基)(1‑3C)烷基、(1‑4C烷氧基羰基)(1‑6C)烷基、氨基(1‑6C)烷基、羟基(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、二(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、(1‑3C烷氧基)三氟(1‑6C)烷基、羟基三氟(1‑6C)烷基、(1‑4C烷氧基羰基)(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、羟基羰基(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、hetAr⁵(CH₂)_0‑1或Ar⁵(CH₂)_0‑1；R²是H、F或OH；Y是键、‑O‑或‑OCH₂‑；B是Ar¹、hetAr¹、1‑6C烷基或(1‑6C)烷氧基；Ar¹是苯基，其任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CF₃、CF₃O‑、(1‑4C)烷氧基、羟基(1‑4C)烷基、(1‑6C)烷基以及CN；hetAr¹是5至6元杂芳基，其具有1至3个独立地选自N、S和O的环杂原子，并且任选被1至2个独立地选自以下的基团取代：(1‑6C)烷基、卤素、OH、CF₃、NH₂以及羟基(1‑2C)烷基；环C是式C‑1、C‑2或C‑3R³是H、(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C)烷基、Ar²、hetCyc¹、(3‑7C)环烷基或hetAr²；Ar²是苯基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、(1‑6C)烷基和羟甲基；hetCyc¹是5至6元饱和的或部分不饱和的杂环，其具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子；hetAr²是5至6元杂芳基环，其具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子，并且任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：(1‑6C)烷基和卤素；R⁴是H、OH、(1‑6C)烷基、单氟(1‑6C)烷基、二氟(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、四氟(2‑6C)烷基、五氟(2‑6C)烷基、氰基(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C)烷基、二羟基(2‑6C)烷基、(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、氨基(1‑6C)烷基、氨基‑羰基(1‑6C)烷基、(1‑3C)烷基磺酰胺基(1‑6C)烷基、磺酰胺基(1‑6C)烷基、羟基‑羰基(1‑6C)烷基、hetAr³(1‑6C)烷基、Ar³(1‑6C)烷基、(1‑6C)烷氧基、单氟(1‑6C)烷氧基、二氟(1‑6C)烷氧基、三氟(1‑6C)烷氧基、四氟(2‑6C)烷氧基、五氟(2‑6C)烷氧基、氰基(1‑6C)烷氧基、羟基(1‑6C)烷氧基、二羟基(2‑6C)烷氧基、氨基(2‑6C)烷氧基、氨基羰基(1‑6C)烷氧基、羟基羰基(1‑6C)烷氧基、hetCyc²(1‑6C)烷氧基、hetAr³(1‑6C)烷氧基、Ar³(1‑6C)烷氧基、(1‑4C烷氧基)(1‑6C)烷氧基、(1‑3C烷基磺酰基)(1‑6C)烷氧基、(3‑6C)环烷基[任选被F、OH、(1‑6C烷基)、(1‑6C)烷氧基或(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基取代]、hetAr⁴、Ar⁴、hetCyc²(O)CH₂‑、(1‑4C烷氧基羰基)(1‑6C)烷氧基、羟基羰基(1‑6C)烷氧基、氨基羰基(1‑6C)烷氧基、hetCyc²C(＝O)(1‑6C)烷氧基、羟基(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷氧基、羟基三氟(1‑6C)烷氧基、(1‑3C)烷基磺酰胺基(1‑6C)烷氧基、(1‑3C)烷基酰胺基(1‑6C)烷氧基、二(1‑3C烷基)氨基羧基、hetCyc²C(＝O)O‑、羟基二氟(1‑6C)烷基、(1‑4C烷基羧基)(1‑6C)烷基、(1‑6C)烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、(1‑3C烷氧基)氨基‑羰基、hetCyc³、卤素、CN、三氟甲磺酰基、N‑(1‑3C烷基)吡啶酮基、N‑(1‑3C三氟烷基)吡啶酮基、(1‑4C烷基硅烷氧基)(1‑6C)烷氧基、异吲哚啉‑1,3‑二酮基(1‑6C)烷氧基或N‑(1‑3C烷基)噁二唑酮基；hetCyc²是4至6元杂环，其具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子，并且任选被1至2个独立地选自以下的基团取代：(1‑6C)烷基、(1‑4C烷基羧基)(1‑6C)烷基和(1‑6)酰基；hetCyc³是4至7元杂环，其具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子，并且任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、CN、CF₃、(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C)烷基、(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、(1‑6)酰基‑、(1‑6C)烷基磺酰基、三氟甲磺酰基以及(1‑4C烷氧基)羰基；hetAr³是5元杂芳基环，其具有1至3个独立地选自N、O和S的环原子并且任选被(1‑6C)烷基取代；Ar³是苯基，其任选被(1‑4C)烷氧基取代；hetAr⁴是5至6元杂芳基环，其具有1至3个独立地选自N、S和O的环杂原子，并且任选被1至2个独立地选自以下的取代基取代：(1‑6C)烷基、卤素、CN、羟基(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C环烷基)CH₂‑、(3‑6C环烷基)C(＝O)‑、(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、(1‑6C)烷氧基、(1‑6C)烷基磺酰基、NH₂、(1‑6C烷基)氨基、二(1‑6C烷基)氨基、(1‑3C三氟烷氧基)、(1‑3C)三氟烷基以及甲氧基苯甲基；或是9至10元双环杂芳基，其具有1至3个环氮原子；Ar⁴是苯基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：(1‑6C)烷基、卤素、CN、CF₃、CF₃O‑、(1‑6C)烷氧基、(1‑6C烷基)OC(＝O)‑、氨基羰基、(1‑6C)烷基硫基、羟基(1‑6C)烷基、(1‑6C烷基)SO₂‑、HOC(＝O)‑以及(1‑3C烷氧基)(1‑3C烷基)OC(＝O)‑；R⁵是H、(1‑6C)烷基、单氟(1‑6C)烷基、二氟(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、四氟(2‑6C)烷基、五氟(2‑6C)烷基、卤素、CN、(1‑4C)烷氧基、羟基(1‑4C)烷基、(1‑3C烷氧基)(1‑4C)烷基、(1‑4C烷基)OC(＝O)‑、(1‑6C)烷基硫基、苯基[任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、(1‑6C)烷基和(1‑6C)烷氧基]、(3‑4C)环烷基、氨基、氨基羰基或三氟(1‑3C烷基)酰胺基；或R⁴和R⁵连同其所连接的原子一起形成5至6元饱和的、部分不饱和的或不饱和的碳环，其任选被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基的取代基取代，或R⁴和R⁵连同其所连接的原子一起形成5至6元饱和的、部分不饱和的或不饱和的杂环，其具有选自N、O或S的环杂原子，其中所述杂环任选被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：(1‑6C烷基)C(＝O)O‑、(1‑6)酰基、(1‑6C)烷基和氧代基，并且所述硫环原子任选被氧化成S(＝O)或SO₂；hetAr⁵是5至6元杂芳基环，其具有1至3个独立地选自N、O或S的环杂原子，其中所述环任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(1‑6C)烷基、(1‑6C)烷氧基和CF₃；Ar⁵是苯基，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、(1‑6C)烷基、(1‑6C)烷氧基、CF₃O‑、(1‑4C)烷氧羰基和氨基羰基；R^3a是氢、卤素、(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、(3‑6C)环烷基、任选被一个或多个独立地选自卤素、(1‑6C)烷基和羟甲基的取代基取代的苯基，或具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基和卤素的基团取代的5至6元杂芳基环；R^3b是氢、(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、(3‑6C)环烷基、任选被一个或多个独立地选自卤素、(1‑6C)烷基和羟甲基的取代基取代的苯基，或具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基和卤素的基团取代的5至6元杂芳基环；R^4a是氢、(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、苯基[任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：(1‑6C)烷基、卤素、CN、CF₃、CF₃O‑、(1‑6C)烷氧基、(1‑6C烷基)OC(＝O)‑、氨基羰基、(1‑6C)烷基硫基、羟基(1‑6C)烷基、(1‑6C烷基)SO₂‑、HOC(＝O)‑以及(1‑3C烷氧基)(1‑3C烷基)OC(＝O)‑]，或5至6元杂芳基环，其具有1至3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选被1至2个独立地选自以下的取代基取代：(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C环烷基)CH₂‑、(3‑6C环烷基)C(＝O)‑、(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、(1‑6C)烷氧基、(1‑6C)烷基磺酰基、NH₂、(1‑6C烷基)氨基、二(1‑6C烷基)氨基、(1‑3C三氟烷氧基)(1‑3C)三氟烷基以及甲氧基苯甲基；并且R^5a是氢、卤素、(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、(3‑6C)环烷基、任选被一个或多个独立地选自卤素、(1‑6C)烷基和羟甲基的取代基取代的苯基，或具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基和卤素的基团取代的5至6元杂芳基环；其中，“(1‑6)酰基”意指RC(＝O)‑基团，其中R是具有1至5个碳原子的直链饱和单价烃基或具有3至5个碳原子的支链饱和单价烃基。