可用于治疗疼痛的双环脲、硫脲、胍及氰基胍化合物

摘要

本发明公开了式I的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中环A、环C和X如本文所定义，为TrkA激酶的抑制剂并可用于治疗可用TrkA激酶抑制剂进行治疗的疾病，诸如疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合症、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎和骨盆疼痛综合征。

主权项

一种具有式I‑2的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：X为O、S、NH或N‑CN；环A为式A‑1或A‑2Y为H、卤素、(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、(1‑6C)烷基[任选地被1‑5个氟取代]、氰基(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C)烷基、二羟基(2‑6C)烷基、氨基羰基(1‑6C)烷基、(1‑6C)烷氧基[任选地被1‑5个氟取代]、CN、氨基羰基或(1‑4C烷氧基)羰基；R^a、R^b和R^c独立地选自H、卤素、(1‑3C)烷基、(1‑3C)烷氧基和CN；B为NR¹、O、键、CR^dR^e、S或SO₂；D为NR¹、O、键、CR^fR^g、S或SO₂；E为NR¹、O、键或CR^hRⁱ、S或SO₂；F为CR^jR^k；条件是由B、D、E和F连同它们连接的原子一起形成的所述环含有至少五个原子并且B、D或E中的零个或一个为NR¹或O；G为CR^mRⁿ；K为NR¹；R¹为(1‑6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1‑6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1‑3C烷氧基)(2‑6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1‑6C)烷基C(＝O)‑或(1‑6C烷氧基)C＝O‑；R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j和R^k独立地为H、OH、(1‑6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3‑6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1‑3C烷氧基)(2‑6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2‑6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(2‑6C)氰基烷基、(1‑6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]或(1‑3C烷氧基)(2‑6C)烷氧基[任选地被一至五个氟取代]，或一对R^d和R^e、或R^f和R^g、或R^h和Rⁱ、或R^j和R^k中的一者连同它们连接的所述碳原子一起形成(3‑6C)环烷基环、氧杂环丁基环或氮杂环丁基环，或一对R^d和R^e、或R^f和R^g、或R^h和Rⁱ、或R^j和R^k中的一者形成氧代基团，并且其中R^d和R^e中仅一者可为OH但是如果B连接至杂原子，则两者均不为OH，并且R^f和R^g中仅一者可为OH但是如果D连接至杂原子，则两者均不为OH，并且R^h和Rⁱ中仅一者可为OH但是如果E连接至杂原子，则两者均不为OH，并且R^j和R^k中仅一者可为OH但是如果F连接至杂原子，则两者均不为OH；R^m为H、(1‑3C)烷基[任选地被1‑5个氟取代]、环丙基或环丁基，并且Rⁿ为H或(1‑3C)烷基[任选地被1‑5个氟取代]，或R^m和Rⁿ一起形成氧代基团；R^p为H、(1‑6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、(3‑6C)环烷基[任选地被一至五个氟取代]、(1‑3C烷氧基)(2‑6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]、羟基(2‑6C)烷基[任选地被一至五个氟取代]或(2‑6C)氰基烷基；环C为式C‑1或C‑2R³为(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C)烷基、Ar²、hetCyc¹、(3‑7C)环烷基或hetAr²；Ar²为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1‑6C)烷基的基团取代的苯基；hetCyc¹为具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子的5‑6元饱和或部分不饱和杂环；hetAr²为具有1‑3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基和卤素的基团取代的5‑6元杂芳基环；R⁴为OH、(1‑6C)烷基、一氟(1‑6C)烷基、二氟(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、四氟(2‑6C)烷基、五氟(2‑6C)烷基、氰基(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C)烷基、二羟基(2‑6C)烷基、(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、氨基(1‑6C)烷基、氨基羰基(1‑6C)烷基、(1‑3C)烷基亚磺酰氨基(1‑6C)烷基、磺酰氨基(1‑6C)烷基、羟基羰基(1‑6C)烷基、hetAr³(1‑6C)烷基、Ar³(1‑6C)烷基、(1‑6C)烷氧基、一氟(1‑6C)烷氧基、二氟(1‑6C)烷氧基、三氟(1‑6C)烷氧基、四氟(2‑6C)烷氧基、五氟(2‑6C)烷氧基、氰基(1‑6C)烷氧基、羟基(1‑6C)烷氧基、二羟基(2‑6C)烷氧基、氨基(2‑6C)烷氧基、羟基‑羰基(1‑6C)烷氧基、hetCyc²(1‑6C)烷氧基、hetAr³(1‑6C)烷氧基、Ar³(1‑6C)烷氧基、(1‑4C烷氧基)(1‑6C)烷氧基、(1‑3C烷基磺酰基)(1‑6C)烷氧基、(3‑6C)环烷基[任选地被F、OH、(1‑6C烷基)、(1‑6C)烷氧基或(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基取代]、hetAr⁴、hetAr⁴‑O‑、Ar⁴、hetCyc²(O)CH₂‑、(1‑4C烷氧基羰基)(1‑6C)烷氧基、羟基羰基(1‑6C)烷氧基、氨基羰基(1‑6C)烷氧基、hetCyc²C(＝O)(1‑6C)烷氧基、羟基(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷氧基、羟基三氟(1‑6C)烷氧基、(1‑3C)烷基亚磺酰氨基(1‑6C)烷氧基、(1‑3C)烷基酰氨基(1‑6C)烷氧基、二(1‑3C烷基)氨基‑羧基、hetCyc²C(＝O)O‑、羟基二氟(1‑6C)烷基、(1‑4C烷基羧基)(1‑6C)烷基、(1‑6C)烷氧基羰基、羟基羰基、氨基羰基、(1‑3C烷氧基)氨基羰基、hetCyc³、卤素、CN、三氟甲基磺酰基、N‑(1‑3C烷基)噁二唑酮基、hetAr⁵或hetCyc⁴‑O‑；hetCyc²为具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被1‑2个独立地选自(1‑6C)烷基、(1‑4C烷基羧基)(1‑6C)烷基和(1‑6C)酰基的基团取代的4‑6元杂环；hetCyc³为具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自F、CN、(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C)烷基、(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、(1‑6C)酰基‑、(1‑6C)烷基磺酰基、三氟甲基磺酰基和(1‑4C烷氧基)羰基的取代基取代的4‑7元杂环；hetAr³为具有1‑3个独立地选自N、O和S的环原子并且任选地被(1‑6C)烷基取代的5元杂芳基环；Ar³为任选地被(1‑4C)烷氧基取代的苯基；hetAr⁴为具有1‑3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基、卤素、CN、羟基(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、二氟(1‑6C)烷基、氟(1‑6C)烷基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C环烷基)CH₂‑(3‑6C环烷基)C(＝O)‑、(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、(1‑6C)烷氧基、(1‑6C)烷基磺酰基、NH₂、(1‑6C烷基)氨基、二(1‑6C烷基)氨基、(1‑3C三氟烷氧基)、氟(1‑6C烷基)氨基、二氟(1‑6C烷基)氨基、三氟(1‑6C烷基)氨基和(3‑4C环烷基)氨基的取代基取代的5‑6元杂芳基环；hetAr⁵为选自以下结构的基团：其中R^z为(3‑4C)环烷基或(1‑3C)烷基(任选地被1‑3个氟取代)，其中每个所述hetAr⁵基团任选地被一个或多个独立地选自F和任选地被1‑3个氟取代的(1‑3C)烷基的基团进一步取代；hetCyc⁴为具有环氮原子并任选地被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基和卤素的基团取代的7‑8元桥接杂环；Ar⁴为任选地被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基、卤素、CN、CF₃、CF₃O‑、(1‑6C)烷氧基、(1‑6C烷基)OC(＝O)‑、氨基羰基、(1‑6C)烷硫基、羟基(1‑6C)烷基、(1‑6C烷基)SO₂‑、HOC(＝O)‑和(1‑3C烷氧基)(1‑3C烷基)OC(＝O)‑的基团取代的苯基；R⁵为(1‑6C)烷基、一氟(1‑6C)烷基、二氟(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、四氟(2‑6C)烷基、五氟(2‑6C)烷基、卤素、CN、(1‑4C)烷氧基、羟基(1‑4C)烷基、(1‑3C烷氧基)(1‑4C)烷基、(1‑4C烷基)OC(＝O)‑、(1‑6C)烷硫基、(3‑4C)环烷基、氨基、氨基羰基、三氟(1‑3C烷基)酰氨基或苯基(任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1‑6C)烷基和(1‑6C)烷氧基的基团取代)；或R⁴和R⁵连同它们连接的原子一起形成任选地被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基的取代基取代的5‑6元饱和、部分不饱和或不饱和碳环，或R⁴和R⁵连同它们连接的原子一起形成具有选自N、O或S的环杂原子的5‑6元饱和、部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或两个独立地选自(1‑6C烷基)C(＝O)O‑、(1‑6C)酰基、(1‑6C)烷基和氧代的取代基取代，并且所述硫环原子任选地被氧化成S(＝O)或SO₂；R^3a为卤素，(1‑6C)烷基，三氟(1‑6C)烷基，(3‑6C)环烷基，任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1‑6C)烷基的取代基取代的苯基，或具有1‑3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基和卤素的基团取代的5‑6元杂芳基环；R^4a为氢，(1‑6C)烷基，三氟(1‑6C)烷基，苯基[任选地被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基、卤素、CN、CF₃、CF₃O‑、(1‑6C)烷氧基、(1‑6C烷基)OC(＝O)‑、氨基羰基、(1‑6C)烷硫基、羟基(1‑6C)烷基、(1‑6C烷基)SO₂‑、HOC(＝O)‑和(1‑3C烷氧基)(1‑3C烷基)OC(＝O)‑的基团取代]，或具有1‑3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被1‑2个独立地选自(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C环烷基)CH₂‑(3‑6C环烷基)C(＝O)‑、(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、(1‑6C)烷氧基、(1‑6C)烷基磺酰基、NH₂、(1‑6C烷基)氨基、二(1‑6C烷基)氨基和(1‑3C三氟烷氧基)(1‑3C)三氟烷基的取代基取代的5‑6元杂芳基环；并且R^5a为卤素，(1‑6C)烷基，三氟(1‑6C)烷基，(3‑6C)环烷基，任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1‑6C)烷基的取代基取代的苯基，或具有1‑3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基和卤素的基团取代的5‑6元杂芳基环。