一种葛根素吗啡的制备方法

摘要

本发明公开了一种葛根素吗啡的制备方法，包括以下步骤：(1)葛根素的合成步骤：1)以化合物1为原料制备化合物2；2)对化合物2进行修饰制备化合物3：3)化合物3脱去羟基制备化合物4；4)化合物4与对甲氧基苯乙酰氯反应制备化合物5；5)化合物5经三溴化硼还原为化合物6；6)以化合物6为原料合成葛根素；(2)葛根素吗啡的合成步骤。葛根素吗啡的使用减小吗啡的用量，降低吗啡的成瘾性和耐受性，有效减缓吗啡在呼吸系统、心血管系统和中枢神经系统方面的副作用，葛根素吗啡作为吗啡的代用品进行疼痛的治疗。

主权项

一种葛根素吗啡的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)葛根素的合成步骤：1)以化合物1为原料制备化合物2：在500mL三口烧瓶中加入300mL无水二氯甲烷和27.0g,50.0mmol的化合物1，在搅拌下，分批加入8.8g,75.0mmol NMO，搅拌反应20min，然后再加入0.88g,2.5mmol的催化剂，在室温下继续搅拌反应2h，反应液用500mL二氯甲烷稀释，硅藻土过滤，滤液用过量饱和的硫代硫酸钠溶液洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱色谱纯化得化合物2；2)对化合物2进行修饰制备化合物3：将极性非质子溶剂溶于200mL无水THF中，在氮气保护下冷却至‑78℃，将2.5mol/L、17.6mL的有机锂试剂溶液慢速滴入到以上溶液中，并于‑78℃下搅拌反应1h，再慢速升至0℃搅拌反应1h，反应液冷却至‑78℃，将21.5g,40.0mmol的化合物2溶于100mL THF中，并慢速滴加至上述溶液中，反应在‑78℃下搅拌1h，然后用饱和氯化氨溶液猝灭反应，再升温至室温，继续加入200mL水，用2×200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用200mL饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸馏，粗产物经柱色谱纯化即得化合物3；3)化合物3脱去羟基制备化合物4：在500mL三口烧瓶中加入300mL无水二氯甲烷和20.3g,30.0mmol化合物3，并冷却至‑20℃，在搅拌下，先慢速加入7.0g,60.0mmol的还原剂，再慢速滴加34.2g,300.0mmol三氟乙酸，滴加完毕后，在室温下继续搅拌至反应结束，减压蒸馏，所得油状物用200mL乙酸乙酯溶解，依次用50mL饱和食盐水洗涤，50mL饱和碳酸钠溶液洗涤，再用50mL饱和食盐水洗涤，减压蒸干得化合物4；4)化合物4与对甲氧基苯乙酰氯反应制备化合物5：在500mL三口烧瓶中加入250mL无水二氯甲烷并冷却至0℃，将3.7g,27.5mmol无水催化剂和16.5g,25.0mmol的化合物4分别加入上述溶液，在搅拌下，慢速加入对5.1g,27.5mmol甲氧基苯乙酰氯的50mL二氯甲烷溶液，滴加完毕后，在室温下搅拌过夜，反应液慢速倒入200mL冷却至0℃的1NHC1溶液中，分出有机相，水相用200mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用2×100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，粗品用柱色谱纯化得化合物5；5)化合物5经三溴化硼还原为化合物6：在500mL三口烧瓶中加入16.2g,20.0mmol化合物5和200mL无水二氯甲烷并冷却至‑78℃，在氮气保护下将1.0mol/L、200mL的BBr₃二氯甲烷溶液慢速滴加至上述溶液中，滴加完毕后，在‑78℃下反应1h，再慢慢升至室温，搅拌反应2h，将反应液慢速倒入400mL冰水中，分出有机相，水相用3×200mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用2×200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，粗品用柱色谱纯化得化合物6；6)以化合物6为原料合成葛根素：将4.1g,10.0mmol化合物6溶于50mL DMF中，在搅拌下将10mL DMFDMA慢速滴加至上述溶液中，加完后，反应在室温下搅拌至反应结束，减压蒸馏，所得粗品用柱色谱纯化得葛根素；(2)葛根素吗啡的合成步骤：在25mL烧瓶中依次加入5mL无水二氯甲烷、292mg,0.5mmol化合物9、83mg,0.6mmol溴乙酸、77mg,0.6mmol DIEA和228mg,0.6mmol HATU，在室温下搅拌过夜，减压蒸馏，粗品用柱色谱纯化，在8mL烧瓶中依次加入无水3mL DMF、86mg,0.3mmol吗啡、41mg,0.3mmol的K₂CO₃和212mg,0.3mmol化合物10A或化合物10B，在室温下搅拌过夜，加入3mL甲醇，继续搅拌过夜，反应液用1N盐酸溶液调节pH至6.5‑7.5，过滤，滤液减压蒸馏，粗品用薄层层析或者制备液相色谱纯化，得到葛根素吗啡化合物11A和化合物11B。