2-[6-甲氧基-3-(2,3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法

摘要

本发明提供了一种2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸的合成方法。该方法包括：以1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁-2-酮为原料，加入三氟乙酸经催化剂进行傅克-酰基化反应，蒸出溶剂后加入饱和氢氧化钾水溶液进行中和，抽滤得中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮；以中间体6-甲氧基-2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮为原料，经N-烃化、水解、缩合反应合成2-[6-甲氧基-3-(2，3-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢-1(4H)-喹啉基]乙酸。这种合成方法避免了大量使用多聚磷酸(PPA)，工艺环保，且更利于工业化生产。

主权项

2‑[6‑甲氧基‑3‑(2，3‑二氯苯基)甲基‑4‑氧代‑1，4‑二氢‑1(4H)‑喹啉基]乙酸的合成方法，其特征在于，其步骤为：1)6‑甲氧基‑2，3‑二氢‑4(1H)‑喹啉酮的合成：将1‑(4‑甲氧基苯基)氮杂环丁‑2‑酮和三氟乙酸按m/v＝1∶1～10比例混合，回流反应0.5～8小时，反应终止后，在40～50℃，‑0.05～‑0.1MPa下蒸馏回收三氟乙酸，得中间产物A；将所述中间产物A降温至‑10～‑2℃，搅拌条件下滴加饱和氢氧化钾水溶液，保持反应体系温度不高于30℃，至反应体系的PH为9～10时停止滴加所述饱和氢氧化钾水溶液，得中间产物B；将所述中间产物B在室温下搅拌20～50min，抽滤后，获得所述中间产物6‑甲氧基‑2，3‑二氢‑4(1H)‑喹啉酮；2)2‑[6‑甲氧基‑3‑(2，3‑二氯苯基)甲基‑4‑氧代‑1，4‑二氢‑1(4H)‑喹啉基]乙酸的合成：以中间体6‑甲氧基‑2，3‑二氢‑4(1H)‑喹啉酮为原料，经N‑烃化、水解、缩合反应合成所述2‑[6‑甲氧基‑3‑(2，3‑二氯苯基)甲基‑4‑氧代‑1，4‑二氢‑1(4H)‑喹啉基]乙酸；所述催化剂为三氟乙酸；i)其中以中间体6‑甲氧基‑2，3‑二氢‑4(1H)‑喹啉酮为原料进行N‑烃化处理的步骤为：将所述中间体6‑甲氧基‑2，3‑二氢‑4(1H)‑喹啉酮、溴乙酸乙酯、缚酸剂和第四有机溶剂按m∶m∶m∶v＝1∶1～5∶1～5∶3～10比例混合，并在50～100℃下反应2h～40h，反应终止后，减压蒸出1/4～2/3的溶剂，获得混合体系C；将所述混合体系C在搅拌的条件下倒入0～5℃的冷水中，于0～30℃条件下搅拌使固体析出，将固体析出物经水洗，40～60℃真空干燥2～5h，获得中间产物D；将中间产物D与混合溶剂E按照m/v＝1∶5～20比例混合，40～60℃打浆处理1～3h，静止10～16h，抽滤后清洗，40～60℃真空干燥0.5～3h，获得6‑甲氧基‑4‑羰基‑2，3二氢‑1(4H)‑喹啉乙酸乙酯；所述第四有机溶剂为N，N‑二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种；所述混合溶剂E为乙酸乙酯和石油醚体积比为1∶2的混合溶液；所述缚酸剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和三乙胺中的一种或几种；ii)其中以中间体6‑甲氧基‑4‑羰基‑2，3二氢‑1(4H)‑喹啉乙酸乙酯为原料，经水解、缩合获得2‑[6‑甲氧基‑3‑(2，3‑二氯苯基)甲基‑4‑氧代‑1，4‑二氢‑1(4H)‑喹啉基]乙酸的步骤为：将所述6‑甲氧基‑4‑羰基‑2，3二氢‑1(4H)‑喹啉乙酸乙酯溶于第五有机溶剂中，获得混合溶液F；向所述混合溶液F中按照与6‑甲氧基‑4‑羰基‑2，3二氢‑1(4H)‑喹啉乙酸乙酯比例为m/v＝1∶2～10比例加入5～15％的氢氧化钠水溶液，20～30℃搅拌水解10min～1h，反应终止后，按照与6‑甲氧基‑4‑羰基‑2，3二氢‑1(4H)‑喹啉乙酸乙酯比例为m/v＝1∶1～3比例加入2，3‑二氯苯甲醛，室温缩合反应5～8h，反应终止后，按照6‑甲氧基‑4‑羰基‑2，3二氢‑1(4H)‑喹啉乙酸乙酯∶氯化钠为m∶m＝1∶0.5～4加入氯化钠，升温至35～60℃，搅拌15～30min，冷却抽滤后，按抽滤所得物m/v＝1∶5～15比例分散于水中，在低于75℃下加热全溶，按6‑甲氧基‑4‑羰基‑2，3二氢‑1(4H)‑喹啉乙酸乙酯∶活性炭为m/m＝1∶0.01～0.1加入活性炭，搅拌15～45min，过滤得到滤液；在所述滤液中加入丙酮，并在低于40℃下调节反应体系的PH值至2.8～3.2，搅拌30～90min，冷却抽滤，60～90℃下真空干燥至恒重，在固体产物中按m/v＝1∶3～50比例加入无水甲醇，30～50℃下搅拌1～2h，静止10～16h，抽滤后40～60℃下真空干燥1～3h，获得2‑[6‑甲氧基‑3‑(2，3‑二氯苯基)甲基‑4‑氧代‑1，4‑二氢‑1(4H)‑喹啉基]乙酸，所述第五有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或几种。