双巯基大环化系统

摘要

本发明提供了新的拟肽大环化合物及其制备方法和用途，以及氨基酸类似物和大环构成性连接体和在其生产中有用的试剂盒。

主权项

一种合成拟肽大环化合物的方法，该方法包括将式III的拟肽前体与式X‑L₂‑Y的化合物接触的步骤：其中，X和Y各自独立地是能够与巯基反应的反应性基团；A、C、D和E各自独立地是天然或非天然的氨基酸；B是天然或非天然的氨基酸、氨基酸类似物、[‑NH‑L₄‑CO‑]、[‑NH‑L₄‑SO₂‑]或[‑NH‑L₄‑]；R₁和R₂独立地是‑H、C_1‑20烷基、C_2‑20烯基、C_2‑20炔基、芳基C_1‑5烷基、C_3‑12环烷基、C_3‑12环烷基C_1‑20烷基、杂烷基或杂环烷基，它们是未取代的或被卤素取代的；R₃是氢、C_1‑20烷基、C_2‑20烯基、C_2‑20炔基、芳基C_1‑5烷基、杂烷基、杂环烷基或C_3‑12环烷基C_1‑20烷基，它们是未取代的或被R₅取代的；L₁、L₂、L₃和L₄独立地是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂环烷基或[‑R₄‑K‑R₄‑]_n，每个是未取代的或被R₅取代的；K是O、S、SO、SO₂、CO、CO₂或CONR₃；每个R₄是亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基；每个R₅独立地是卤素、C_1‑20烷基、‑OR₆、‑N(R₆)₂、‑SR₆、‑SOR₆、‑SO₂R₆、‑CO₂R₆、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；每个R₆独立地是‑H、C_1‑20烷基、C_2‑20烯基、C_2‑20炔基、芳基C_1‑5烷基、C_3‑12环烷基C_1‑20烷基、杂环烷基、荧光部分、放射性同位素或治疗剂；R₇是‑H、C_1‑20烷基、C_2‑20烯基、C_2‑20炔基、芳基C_1‑5烷基、C_3‑12环烷基、杂烷基、C_3‑12环烷基C_1‑20烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们是未取代的或被R₅取代的，或作为与D残基所形成环状结构的一部分；R₈是‑H、C_1‑20烷基、C_2‑20烯基、C_2‑20炔基、芳基C_1‑5烷基、C_3‑12环烷基、杂烷基、C_3‑12环烷基C_1‑20烷基、杂环烷基、环芳基或杂环芳基，它们是未取代的或被R₅取代的，或作为与E残基所形成环状结构的一部分；v是1‑1000的整数；w是1‑1000的整数；x是0‑10的整数；y是0‑10的整数；z是0‑10的整数；n是1‑5的整数；和x+y+z是3或6；而且，进一步，其中，所述接触步骤导致在式III中的两个巯基之间形成共价连接；并且其中所述拟肽大环化合物包含α螺旋，并且其中所述拟肽大环化合物的二级结构比相应的非大环多肽的相应的二级结构更稳定。