一种双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法

摘要

本发明涉及一种托法替布中间体双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的新型制备方法。此制备方法以3-氨基-4-甲基吡啶为起始原料，经过氢化钠作用下N-甲氧羰基化反应，催化加氢反应、亲核取代反应、红铝作用下酰胺还原反应和L-二对甲基苯甲酰酒石酸(L-DTTA)手性拆分，最终制得目标化合物双-(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐。此工艺将已有的工艺进一步改进，操作简单，后处理容易，收率高，成本低。

主权项

一种双‑(3R,4R)‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺L‑二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法，其特征在于，按以下步骤进行：(1)3‑氨基‑4‑甲基吡啶在氢化钠的作用下与碳酸二甲酯缩合，反应结束后向反应液中加水，蒸除有机溶剂，残留物中再加入少量石油醚，冰浴搅拌，过滤，干燥即得4‑甲基吡啶‑3‑基氨基甲酸甲酯；(2)4‑甲基吡啶‑3‑基氨基甲酸甲酯经Rh/C催化加氢制得4‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸甲酯的乙酸盐；(3)4‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸甲酯的乙酸盐在非质子溶剂中，缚酸剂作用下，与溴苄反应后成盐酸盐，可得到1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸甲酯盐酸盐；(4)1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基氨基甲酸甲酯盐酸盐溶于甲苯，经二氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠还原，得到顺式‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺，该粗产品不经纯化，直接用L‑二对甲基苯甲酰酒石酸拆分，可得双‑(3R,4R)‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺L‑二对甲基苯甲酰酒石酸盐；