I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法

摘要

本发明涉及I型硫酸氢氯吡格雷制备方法，包括：以原料（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐生成（S）-氯吡格雷游离碱；L-樟脑磺酸与（S）-氯吡格雷游离碱反应，除杂得(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐；丙酮-石油醚对(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐精制除杂，得（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐；将（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐脱除L-樟脑磺酸，滴浓硫酸，得到I型硫酸氢氯吡格雷。本发明能获得高纯度I型硫酸氢氯吡格雷。

主权项

一种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，包括：(1)以(S)‑α‑[(2‑噻吩)乙胺基]‑α‑(2‑氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐为原料经过曼尼希Mannich反应生成(S)‑氯吡格雷游离碱，所述(S)‑氯吡格雷游离碱为(S)‑2‑(2‑氯苯基)‑6，7‑二氯噻吩并〔3，2‑c〕吡啶‑5(4H)‑乙酸甲酯(2)通过L‑樟脑磺酸与所述(S)‑氯吡格雷游离碱反应，并除去杂质，得到(S)‑α‑(2‑氯苯基)‑6，7‑二氯噻吩并〔3，2‑c〕吡啶‑5(4H)‑乙酸甲酯‑(L)‑樟脑磺酸盐(3)通过丙酮‑石油醚对所述(S)‑α‑(2‑氯苯基)‑6，7‑二氯噻吩并〔3，2‑c〕吡啶‑5(4H)‑乙酸甲酯‑(L)‑樟脑磺酸盐进行精制除杂，得到(S)‑氯吡格雷‑(L)‑樟脑磺酸盐(4)将所述(S)‑氯吡格雷‑(L)‑樟脑磺酸盐脱除L‑樟脑磺酸，得到提纯的(S)‑氯吡格雷游离碱，在冰浴条件下，以乙酸乙酯为溶剂，向提纯的(S)‑氯吡格雷游离碱中滴加浓硫酸，得到I型硫酸氢氯吡格雷所述(3)包括：向所述(S)‑α‑(2‑氯苯基)‑6，7‑二氯噻吩并〔3，2‑c〕吡啶‑5(4H)‑乙酸甲酯‑(L)‑樟脑磺酸盐中加入丙酮‑石油醚，加热至回流；待所述(S)‑α‑(2‑氯苯基)‑6，7‑二氯噻吩并〔3，2‑c〕吡啶‑5(4H)‑乙酸甲酯‑(L)‑樟脑磺酸盐在所述丙酮‑石油醚中溶解后，低速搅拌，降温至室温，结晶；过滤，得到湿的第二反应产物；在40～45℃下烘干所述湿的第二反应产物，得到精制的(S)‑氯吡格雷‑(L)‑樟脑磺酸盐所述丙酮‑石油醚中丙酮和石油醚的体积比为9:1。