代谢型谷氨酸受体5(MGLU5)拮抗剂的药物组合物

摘要

本发明公开了代谢型谷氨酸受体5(mGlu5)拮抗剂或其药用盐的药物组合物。在骨架丸、骨架片或包衣丸中，所述组合物包含治疗活性化合物以及非离子聚合物和离子聚合物、粘合剂和填充剂。所述组合物提供非pH依赖性体外释放曲线，其中在一小时内不多于70％，在4小时内不多于85％，并且在8小时内不少于80％。所述组合物可以用于治疗CNS疾病，如难治性抑郁症(TRD)和脆性X综合征。

主权项

一种药物组合物，所述药物组合物包含：式I的化合物及其药用盐，其中，A或E中的一个是N并且另一个是C；R¹ 是卤素或氰基；R² 是低级烷基；R³ 是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每个任选被一个、两个或三个选自以下各项中的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氰基或NR’R”，或所述芳基或杂芳基中的每个任选被以下基团取代：1‑吗啉基，任选被(CH₂)_mOR取代的1‑吡咯烷基，任选被(CH₂)_mOR取代的哌啶基，1,1‑二氧代‑硫代吗啉基，任选被低级烷基或(CH₂)_m‑环烷基取代的哌嗪基；R 是氢、低级烷基或(CH₂)_m‑环烷基；R’和R”各自独立地是氢、低级烷基、(CH₂)_m‑环烷基或(CH₂)_nOR；m 是0或1；n 是1或2；并且R⁴ 是CHF₂、CF₃、C(O)H或CH₂R⁵，其中R⁵是氢、OH、C₁‑C₆‑烷基或C₃‑C₁₂‑环烷基；选自由以下各项组成的组中的不溶性速率控制聚合物：聚乙酸乙烯酯，乙基纤维素，聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物，和它们的混合物；并且含有选自由以下各项组成的组中的pH响应性聚合物：离子聚(甲基)丙烯酸酯类，和它们的混合物；所述组合物为骨架丸组合物形式，分散在形成的骨架丸内，其中式I的化合物或其药用盐和不溶性速率控制聚合物以及pH响应性聚合物掺混以形成均匀的混合物，该混合物然后被制粒以获得药物和聚合物的均匀骨架，其中“低级烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃残基，“低级烷氧基”表示经由氧原子结合的以上定义的低级烷基残基，“低级卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上定义的低级烷基，“低级卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素取代的如上定义的低级烷氧基，“芳基”表示由一个单独的环或者一个或多个稠合环组成的芳族碳环基团，其中至少一个环在性质上是芳香性的，“杂芳基”是指含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的芳族5或6元环。