三环化合物及其制备方法和用途

摘要

本发明提供三环化合物及其在治疗医学障碍比如肥胖中的用途。提供药物组合物和制备各种三环化合物的方法。所述化合物被预期具有对甲硫氨酰基氨基肽酶2的活性。

主权项

下式代表的三环化合物：其中：B是3‑5元饱和的杂环或饱和的碳环；其中环B可以任选在任意可取代的碳上被一个、两个或更多个氟原子取代；D是5‑6元饱和的杂环或饱和的碳环；其中B稠合至D从而B和D共享的两个原子均是碳；并且其中B和D环共享的键是单键或双键；X选自：⁺‑C(R^D1R^D2)‑*，⁺‑W¹‑*，⁺‑C(R^D1R^D2)‑C(R^D3R^D4)‑*，⁺‑W²‑C(R^D3R^D4)‑*，和⁺‑C(R^D1R^D2)‑W³‑*；其中⁺和*指出X的连接点，如式I中所指；Y选自：键，*‑CH₂‑^#，*‑O‑^#，*‑CH₂‑CH₂‑^#，*‑O‑CH₂‑^#，*‑CH₂‑O‑^#，其中*和^#指出Y的连接点，如式I中所指；W¹是O或N(R^N1)；W²是O或N(R^N2)；W³是O或N(R^N3)；R^B1和R^B2各自独立地选自：氢，氟，羟基，氰基，C_1‑3烷基和C_1‑2烷氧基，其中C_1‑3烷基和C_1‑2烷氧基可以任选被C_1‑2烷氧基或一个或多个氟原子取代；R^E1和R^E2各自独立地选自氢，卤素，氰基，C_1‑3烷基和C_1‑2烷氧基，其中C_1‑3烷基或C_1‑2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子取代；条件是如果基团R^E1和R^E2之一是氢则另一个不是氢；A是环，选自苯基和具有1、2或3个各自选自S、N或O的杂原子的5‑6元杂芳基；R^A1每次出现时独立地选自氢，羟基，氰基，卤素，C_1‑4烷基或C_1‑3烷氧基；其中C_1‑4烷基或C_1‑3烷氧基可以任选由一个、两个或多个氟取代；n是1或2；R^A2选自氢，RⁱR^jN‑，杂环基，杂环基氧基和杂环基‑(NR^a)‑；其中所述杂环基可以任选被一个或多个选自R^g的取代基取代，并且其中如果所述杂环基含有‑NH部分则所述氮可以任选被一个或多个基团R^h取代；或R^A2选自：C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_3‑6环烷基，C_1‑6烷氧基，C_3‑6烯氧基，C_3‑6炔氧基，C_3‑6环烷氧基，C_1‑6烷基‑S(O)_w‑(其中w是0，1或2)，C_1‑6烷基‑N(R^a)‑，C_1‑6烷基‑N(R^a)‑羰基‑，C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)‑，C_1‑6烷基‑N(R^a)‑羰基‑N(R^a)‑，C_1‑6烷基‑N(R^a)‑SO₂‑，C_1‑6烷基‑SO₂‑N(R^a)‑，C_1‑6烷氧基羰基‑N(R^a)‑，C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)‑C_1‑6烷基‑，C_1‑6烷基‑N(R^a)‑羰基‑C_1‑6烷基‑，C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基‑；其中C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_3‑6环烷基，C_1‑6烷氧基，C_3‑6烯氧基，C_3‑6炔氧基，C_3‑6环烷氧基，C_1‑6烷基‑S(O)_w‑，C_1‑6烷基‑N(R^a)‑，C_1‑6烷基‑N(R^a)‑羰基‑，C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)‑，C_1‑6烷基‑N(R^a)‑羰基‑N(R^a)‑，C_1‑6烷基‑N(R^a)‑SO₂‑，C_1‑6烷基‑SO₂‑N(R^a)‑，C_1‑6烷氧基羰基‑N(R^a)‑，C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)C_1‑6烷基‑，C_1‑6烷基‑N(R^a)‑羰基‑C_1‑6烷基‑，C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基可以任选地被R^P，苯基，苯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基‑(NR^a)‑，杂环基，杂环基氧基或杂环基‑N(R^a)‑取代；和其中所述杂芳基或苯基可以任选地用一个或多个选自R^f的取代基取代；和其中所述杂环基可以任选地被一个或多个选自R^g的取代基取代；并且其中如果所述杂环基含有‑NH部分则所述氮可以任选被一个或多个基团R^h取代；R^D1和R^D2各自独立地选自氢，氟，羟基，C_1‑2烷基或C_1‑2烷氧基；其中C_1‑2烷基和C_1‑2烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基或羟基；R^D3和R^D4各自独立地选自氢，氟，羟基，氰基，C_1‑3烷基或C_1‑3烷氧基；其中C_1‑3烷基和C_1‑3烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自下述的基团取代：氰基，羟基或N(R^aR^b)；R^N1选自氢或C_1‑2烷基；R^N2选自氢或C_1‑2烷基；R^N3选自氢，C_1‑3烷基或C_1‑2烷基羰基；其中C_1‑3烷基和C_1‑2烷基羰基可以任选被一个或多个选自下述的取代基取代：一个或多个氟，氰基，羟基或N(R^aR^b)；R^a和R^b每次出现时独立选自氢和C_1‑3烷基；其中C_1‑3烷基可以任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代和羟基；或R^a和R^b与它们连接至的氮一起可以形成4‑6元杂环，其可以具有选自O、S或N的额外杂原子；其中4‑6元杂环可以任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，氰基，氧代或羟基；R^f每次出现时独立选自R^P，氢，C_1‑6烷基，C_3‑6环烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_1‑6烷氧基，C_1‑6烷基‑S(O)_w‑，(其中w是0，1或2)，C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)‑和C_1‑6烷氧基羰基‑N(R^a)‑；其中C_1‑6烷基，C_3‑6环烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_1‑6烷氧基，C_1‑6烷基‑S(O)_w‑，C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)‑，C_1‑6烷氧基羰基‑N(R^a)‑可以任选由一个或多个选自R^P的取代基取代；R^g每次出现时独立选自R^P，氢，氧代，C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_3‑6环烷基，C_1‑6烷氧基，C_1‑6烷基‑S(O)_w‑，(其中w是0，1或2)，C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)‑和C_1‑6烷氧基羰基‑N(R^a)‑；其中C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_3‑6环烷基，C_1‑6烷氧基，C_1‑6烷基‑S(O)_w‑，C_1‑6烷基羰基‑N(R^a)‑，C_1‑6烷氧基羰基‑N(R^a)‑可以任选由一个或多个选自R^P的取代基取代；R^h每次出现时独立选自氢，C_1‑6烷基，C_3‑6烯基，C_3‑6炔基，C_3‑6环烷基，C_1‑6烷基‑S(O)₂‑，C_1‑6烷氧基羰基‑，RⁱR^jN‑羰基‑和RⁱR^jN‑SO₂‑；其中C_1‑6烷基，C_3‑6烯基，C_3‑6炔基C_3‑6环烷基和C_1‑6烷基‑S(O)₂‑，C_1‑6烷基羰基‑可以任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代；Rⁱ和R^j每次出现时独立选自氢，C_1‑4烷基，C_3‑6环烷基，杂环基和杂环基羰基，其中C_1‑4烷基和C_3‑6环烷基可以任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟，羟基，氰基，R^aR^bN‑，R^aR^bN‑羰基‑和C_1‑3烷氧基，并且其中杂环基和杂环基羰基可以任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自C_1‑6烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，C_3‑6环烷基，C_1‑6烷氧基，卤代C_1‑6烷基，羟基C_1‑6烷基，R^aR^bN‑C_1‑6烷基，C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基，基团和其中如果所述杂环基或杂环基羰基基团含有‑NH基团，则所述氮可以任选由一个或多个下述基团取代：C_1‑6烷基，C_3‑6烯基，C_3‑6炔基，C_3‑6环烷基，C_1‑6烷基‑S(O)₂，和C_1‑6烷基羰基；或Rⁱ和R^j与它们连接至的氮一起形成4‑7元杂环，其可以具有选自O、S或N的额外杂原子；其中4‑7元杂环可以任选在碳上被一个或多个选自下述的取代基取代：氟，羟基，氧代，氰基，C_1‑6烷基，C_1‑6烷氧基，R^aR^bN‑，R^aR^bN‑SO₂‑和R^aR^bN‑羰基‑；其中所述C_1‑6烷基或C_1‑6烷氧基可以任选被氟，羟基或氰基取代；和其中4‑7元杂环可以任选在氮上被一个或多个选自下述的取代基取代：C_1‑6烷基和R^aR^bN‑羰基‑；和其中所述C_1‑6烷基可以任选由一个或多个选自下述的取代基取代：氟，羟基，氰基；R^P每次出现时独立选自卤素，羟基，氰基，C_1‑6烷氧基，RⁱR^jN‑，RⁱR^jN‑羰基‑，RⁱR^jN‑SO₂‑和RⁱR^jN‑羰基‑N(R^a)‑；及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药。