可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法

摘要

本发明属于生物医学领域，具体涉及一种可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法。本发明以葡聚糖（Dex）、聚乙二醇（PEG）为主要原料，经化学修饰得到其衍生物：呋喃基葡聚糖衍生物（DF）以及马来酰亚氨基聚乙二醇（Mal-PEG-Mal），通过Diels-Alder反应得到成胶时间可控的自固化水凝胶材料，并在此水凝胶材料上负载磺脲类，双胍类及胰岛素等一种或多种组合的降血糖药物。通过对降血糖药物的缓释，达到对血糖长期稳定控制的目的，并降低糖尿病并发症的发病率，甚至延长患者寿命。

主权项

一种可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法，其特征在于具体步骤如下：  (1)葡聚糖改性：首先将葡聚糖溶于有机溶剂中，在氮气气氛下，与氯甲酸对硝基苯酯反应制备反应得到活性高的葡聚糖中间体DP，将所得葡聚糖中间体DP与糠胺反应，通过控制葡聚糖侧链呋喃基团的接枝率，得到不同取代度的带有呋喃环的葡聚糖衍生物；葡聚糖与氯甲酸对硝基苯酯的反应投料质量比为6:1‑5:2，反应时间为20‑25h，反应温度为20‑30℃； （2）聚乙二醇改性：顺丁烯二酸酐与β‑丙氨酸溶于有机溶剂，在室温、氮气保护下,反应得到3‑马来酰亚胺基丙酸，顺丁烯二酸酐与β‑丙氨酸的投料质量百分比为1:1，反应时间为6‑10h；将反应得到的3‑马来酰亚胺基丙酸进一步与N‑羟基琥珀酰亚胺溶解于有机溶剂中反应，制备得到3‑马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯， 3‑马来酰亚胺基丙酸和N‑羟基琥珀酰亚胺的投料质量比为4:6‑6:4，在冰盐浴中反应30‑40分钟，移走冰盐浴后室温下继续反应2‑3h；以反应得到的3‑马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯和端位氨基化的聚乙二醇为原料，溶于有机溶剂中，通过控制PEG侧链马来酰亚胺基团的接枝率，合成带有不同分子量的马来酰亚氨基的PEG衍生物；3‑马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯与端位氨基化的聚乙二醇的投料摩尔比为2:1‑1:2，反应时间为20‑25h，温度为20‑30℃；（3）将步骤(1)得到的不同取代度的呋喃环葡聚糖衍生物和步骤(2)得到的不同分子量的马来酰亚氨基PEG衍生物通过Diels‑Alder反应，得到成胶时间可控的自固化水凝胶材料，并在此水凝胶材料中负载降血糖药物，所负载药物与含马来酰亚氨基的PEG衍生物的质量百分比为0.01%‑2%；得到具有在体内长期缓释和原位自固化成胶的生物可降解水凝胶；其中：不同取代度的呋喃环葡聚糖衍生物和不同分子量的马来酰亚氨基PEG衍生物的质量比为：1：35‑35:1，成胶时间为5‑120min。