PCSK9 iRNA组合物及其使用方法

摘要

本发明涉及靶向PCSK9基因的RNAi剂例如双链RNAi剂，和使用这类RNAi剂来抑制PCSK9表达的方法以及治疗患有脂质失调例如高脂血症的受试者的方法。

主权项

一种双链RNAi剂，其能够抑制细胞中的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin9(PCSK9)的表达，其中所述双链RNAi剂包含与反义链互补的有义链，其中所述反义链包含与编码PCSK9的mRNA的一部分互补的区域，其中每个链在长度上为约14至约30个核苷酸，其中所述双链RNAi剂由式(III)表示：有义链：5'n_p‑N_a‑(X X X)_i‑N_b‑Y Y Y‑N_b‑(Z Z Z)_j‑N_a‑n_q3'反义链：3'n_p′‑N_a′‑(X′X′X′)_k‑N_b′‑Y′Y′Y′‑N_b′‑(Z′Z′Z′)_l‑N_a′‑n_q′5'    (III)其中：i、j、k和l各自独立地是0或1；p、p’、q、和q′各自独立地是0‑6；N_a和N_a′各自独立地表示包含0‑25个修饰的或未修饰的或其组合的核苷酸的寡核苷酸序列，每个序列包含至少两个不同修饰的核苷酸；N_b和N_b′各自独立地表示包含0‑10个修饰的或未修饰的或其组合的核苷酸的寡核苷酸序列；每个n_p、n_p′、n_q、和n_q′，其中每个可以是存在的或可以是不存在的，独立地表示突出核苷酸；XXX、YYY、ZZZ、X′X′X′、Y′Y′Y′、和Z′Z′Z′各自独立地表示在三个连续核苷酸上具有三个相同修饰的一个基序；N_b上的修饰不同于Y上的修饰并且N_b′上的修饰不同于Y′上的修饰；并且其中该有义链与至少一个配体缀合。