作为激酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物

摘要

本文公开的是与布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)形成共价键的化合物。还描述的是Btk的不可逆抑制剂。此外，还描述了Btk的可逆抑制剂。还公开的是包含所述化合物的药物组合物。本文公开了使用单独的或与其他治疗剂相结合的所述Btk抑制剂以用于治疗自身免疫疾病或病症、异种免疫疾病或病症、包括淋巴瘤在内的癌症以及炎性疾病或病症的方法。

主权项

一种化合物或其药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，所述化合物具有如下式(I)结构：其中：R₁为卤素、‑CN、‑OR₂₁、‑N(R₂₁)(R₂₂)、‑SR₂₁、取代或未取代的C₁‑C₆烷基、取代或未取代的C₁‑C₄烷氧基、取代或未取代的C₁‑C₆杂烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的C₃‑C₈环烷基；G为取代或未取代的C₂‑C₄烯基、取代或未取代的C₂‑C₄炔基、取代或未取代的C₃‑C₈环烷基、取代或未取代的C₁‑C₄烷氧基、取代或未取代的C₁‑C₄杂烷基、取代或未取代的C₂‑C₇杂环烷基、卤素、‑CN、‑NO₂、‑OR₂₁、‑OCF₃、‑OCH₂F、‑OCF₂H、‑CF₃、‑SCH₃、‑N(R₂₁)S(＝O)₂R₂₃、S(＝O)₂N(R₂₁)(R₂₂)、‑S(＝O)R₂₃、‑S(＝O)₂R₂₃、‑C(＝O)R₂₃、‑OC(＝O)R₂₃、‑CO₂R₂₁、N(R₂₁)(R₂₂)、‑C(＝O)N(R₂₁)(R₂₂)、‑N(R₂₁)C(＝O)R₂₃、N(R₂₁)C(＝O)OR₂₂、N(R₂₁)C(＝O)N(R₂₁)(R₂₂)或L_a‑A；L_a为键、‑C(R₂₁)(R₂₂)‑、‑CR₂₁(OR₂₁)‑、‑C(O)‑、‑CO‑、‑O(R₂₁)(R₂₂)‑、‑S(R₂₁)(R₂₂)‑、‑C(R₂₁)(R₂₂)S‑、‑N(R₂₁)‑、‑N(R₂₁)C(O)‑、‑C(O)N(R₂₁)‑、‑N(R₂₁)C(O)N(R₂₁)‑、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)₂‑、‑N(R₂₁)S(O)₂‑或‑S(O)₂N(R₂₁)‑；A为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；每一R₂₄独立地为卤素、‑CN、‑NO₂、‑OH、‑OCF₃、‑OCH₂F、‑OCF₂H、‑CF₃、‑SCH₃、‑N(R₂₁)S(＝O)₂R₂₃、S(＝O)₂N(R₂₁)(R₂₂)、‑S(＝O)R₂₃、‑S(＝O)₂R₂₃、‑C(＝O)R₂₃、‑OC(＝O)R₂₃、‑CO₂R₂₁、N(R₂₁)(R₂₂)、‑C(＝O)N(R₂₁)(R₂₂)、‑N(R₂₁)C(＝O)R₂₃、N(R₂₁)C(＝O)OR₂₂、N(R₂₁)C(＝O)N(R₂₁)(R₂₂)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的环烷基；每一R₂₁和R₂₂独立地为H、取代或未取代的C₁‑C₆烷基或取代或未取代的C₃‑C₈环烷基；每一R₂₃各自独立地为取代或未取代的C₁‑C₆烷基或取代或未取代的C₃‑C₈环烷基；n为0至4；Y为选自以下的任选取代的基团：C₁‑C₆亚烷基、C₁‑C₆杂亚烷基、C₆‑C₁₂亚芳基、C₃‑C₁₂杂亚芳基、C₁‑C₆亚烷基C₆‑C₁₂亚芳基、C₁‑C₆亚烷基C₃‑C₁₂杂亚芳基、C₁‑C₆亚烷基C₃‑C₈亚环烷基、C₁‑C₆亚烷基C₂‑C₇杂亚环烷基、C₃‑C₈亚环烷基、C₂‑C₇杂亚环烷基、稠合C₃‑C₈亚环烷基C₂‑C₇杂亚环烷基和螺C₃‑C₈亚环烷基C₂‑C₇杂亚环烷基；Z为‑C(＝O)、‑N(R^a)C(＝O)、‑S(＝O)_x或‑N(R^a)S(＝O)_x，其中x为1或2，且R^a是H、取代或未取代的C₁‑C₆烷基或取代或未取代的C₃‑C₈环烷基；R₆为H、‑CN、卤素或L‑J‑W；R₇和R₈独立地为H、‑CN、卤素或L‑J‑W；或者R₇和R₈合在一起形成键；L和J各自独立地为键、取代或未取代的C₁‑C₆亚烷基、取代或未取代的C₃‑C₈亚环烷基、取代或未取代的C₁‑C₆杂亚烷基、取代或未取代的C₂‑C₇杂亚环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₂亚芳基、取代或未取代的C₃‑C₁₂杂亚芳基、‑CO‑、‑O‑或‑S‑；W为H或NR₂₅R₂₆；并且R₂₅和R₂₆各自独立地为H、取代或未取代的C₁‑C₆烷基、取代或未取代的C₃‑C₈环烷基、取代或未取代的C₁‑C₆杂烷基、取代或未取代的C₂‑C₇杂环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₂芳基或取代或未取代的C₃‑C₁₂杂芳基。