在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制NHE-介导的反向转运的化合物和方法

摘要

本公开涉及治疗与液体潴留或盐分过载有关的疾病，例如心力衰竭(特别地，充血性心力衰竭)，慢性肾病，终末期肾病，肝病，和由过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)γ激动剂诱发的液体潴留的化合物和方法。本公开还涉及治疗高血压的化合物和方法。本公开还涉及治疗胃肠道疾病，包括治疗或减轻与胃肠道疾病有关的疼痛的化合物和方法。

主权项

一种具有式(I)结构的化合物：或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：(a)NHE为抑制NHE的小分子部分，其具有下式(A)的结构：其中:每个R₁,R₂,R₃,R₅和R₉独立地选自H,卤素,‑NR₇(CO)R₈,‑(CO)NR₇R₈,‑SO₂‑NR₇R₈,‑NR₇SO₂R₈,‑NR₇R₈,‑OR₇,‑SR₇,‑O(CO)NR₇R₈,‑NR₇(CO)OR₈,和‑NR₇SO₂NR₈,其中R₇和R₈独立地选自H,C_1‑6烷基,‑C_1‑6烷基‑OH或连接抑制NHE小分子到L上的键，条件是至少一个是连接抑制NHE小分子到L上的键；R₄选自H,C₁‑C₇烷基,或连接抑制NHE小分子到L上的键；R₆不存在或选自H和C₁‑C₇烷基；和Ar1和Ar2独立地代表芳环或杂芳环；(b)Core为核心部分，其具有下式(B)的结构：其中：X选自C(X₁),N和N(C_1‑6烷基)；X₁选自氢，任选取代的烷基，‑NX_aX_b,‑NO₂,‑NX_c‑C(＝O)‑NX_c‑X_a,‑C(＝O)NX_c‑X_a,‑NX_c‑C(＝O)‑X_a,‑NX_c‑SO₂‑X_a,‑C(＝O)‑X_a和‑OX_a,每个X_a和X_b独立地选自氢，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的环烷基烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基；Y为C_1‑6亚烷基；Z选自‑NZ_a‑C(＝O)‑NZ_a‑,‑C(＝O)NZ_a‑,‑NZ_a‑C(＝O)‑和杂芳基，当X为CX₁时；Z选自‑NZ_a‑C(＝O)‑NZ_a‑,‑NZ_a‑C(＝O)‑和杂芳基，当X为N或N(C_1‑6烷基)；和每个X_c和Z_a独立地选自氢和C_1‑6烷基；以及(c)L为连接核心部分到抑制NHE的小分子部分的键或接头。