一种反式N-Boc-1,3-环丁二胺的制备方法

摘要

本发明为一种反式N-Boc-1,3-环丁二胺的制备方法，该方法以易得的3-亚甲基环丁基甲腈为起始原料，经过水解、Curtius重排、氧化裂解、还原、甲基磺酰氯保护、取代和氢化还原共7歩反应。本法具有反应步骤短，总收率高达49.8％和最终产物纯度高(>99％)等技术特点(当前技术中最短步骤8歩，最高总收率19％)，选择性合成了有反式构型的N-Boc-1,3-环丁二胺。本发明是从化学角度强调具有步骤短，反应简单，收率高，中间体纯化方法简单易行，操作简便等特点，具有广阔的商业应用前景。

主权项

一种反式N‑Boc‑1,3‑环丁二胺的制备方法，其特征为包括以下步骤：步骤一)，将3‑亚甲基环丁基甲腈溶于乙醇和水的混合溶液中，然后加入氢氧化钾，回流反应1‑5小时后，用盐酸调节溶液的pH＝2；将析出的白色固体过滤，水洗，干燥得到化合物2；其中，物料摩尔配比为3‑亚甲基环丁基甲腈:氢氧化钾＝1:1～10；体积比为乙醇:水＝1～5:5～1；步骤二)依次将碱、叠氮化物和化合物2在83℃溶于叔丁醇中，然后回流0.5‑12小时；用水淬灭反应，将溶液浓缩至原体积的1/5时，向剩余溶液中加入乙酸乙酯；有机相经过水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到化合物3；其中，物料摩尔配比为碱:叠氮化合物:化合物2＝1～3:1～3:1；每摩尔化合物2加2L乙酸乙酯；步骤三)将化合物3溶于溶剂，再加入氧化剂；待反应完全后，经萃取、干燥和蒸馏后得到化合物4；摩尔比为化合物3:氧化剂＝1:1～10；其中，溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶液，体积比为(10～1):(1～10)；步骤四)在‑78℃‑0℃下，将还原剂加至化合物4的四氢呋喃溶液中，滴加完后室温再继续搅拌0.5‑12小时；将反应淬灭后，然后向反应液中依次加入水和乙酸乙酯后搅拌，有机相经过水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到化合物5；其中，摩尔比为化合物4:还原剂＝1:1～10；体积比为四氢呋喃:水:乙酸乙酯＝1～10:1～10:1～10；步骤五)将化合物5和三乙胺溶于二氯甲烷中，在‑78℃～5℃，将甲基磺酰氯滴加至上述反应液中；滴加完毕后，该反应液在室温搅拌0.5‑12小时后，此有机相经过水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到白色固体即化合物6；其中，摩尔比为化合物5:三乙胺:甲基磺酰氯＝1:1～3:1～3；步骤六)将化合物6和叠氮钠溶于溶剂中，此反应液在5℃～180℃搅拌0.5‑12小时后，加入乙酸乙酯和水；有机相经过水洗，饱和食盐水洗，干燥，旋干后得到白色固体即化合物7；其中，摩尔比为化合物6:叠氮钠＝1:1～10；每克化合物6加入乙酸乙酯13～18mL，体积比乙酸乙酯:水＝1:1；步骤七)在氢化釜中，将Pd/C加入化合物7的乙醇溶液中，在15‑150Psi氢气、5℃～100℃下搅拌反应为0.5～1小时，然后将Pd/C滤除后，浓缩得到浅黄色液体，精馏后得到反式N‑Boc‑1,3‑环丁二胺；其中，质量比为化合物7:Pd/C＝1:0.1％～10％。