鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

摘要

本发明提供了新的式(IV)所示多取代5元杂环化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，以及包含这些化合物的组合物。所提供化合物可以被用作选择性的、非可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂，并可被进一步用来治疗跟B细胞异常增生相关的炎性疾病、自身免疫性疾病，如类风湿关节炎和癌症。本发明还提供了使用具有式(IV)结构的化合物制备药物的用途、以及预防跟治疗跟哺乳动物、特别是人类Btk过高活性相关的疾病的方法。

主权项

式(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、酯、异构体或前药，其中，是一个芳环；L_a选自键、O、S、NH、S(＝O)、S(＝O)₂、C(＝O)、CH₂、NHC(O)O、NHC(O)和C(O)NH；X₀选自CH₂、O、NH和S；X₁和X₃分别独立地选自C和N；X₂选自CR₅、N和NR₅；R₅选自H、卤素、‑L₆‑(任选取代的C_1‑3烷基)、‑L₆‑(任选取代的C_2‑4烯基)、‑L₆‑(任选取代的芳基)、‑L₆‑(任选取代的杂芳基)和其中，L₆选自键、O、S、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)₂‑、NH、‑C(＝O)‑、‑NHC(O)O‑、‑OC(O)NH‑、‑NHC(O)‑和‑C(O)NH‑；R₂和R₃分别独立地选自H和任选取代的低级烷基；或者R₂和R₃结合在一起形成一个3到8元的杂环；R₂₀独立的选自H和任选取代的低级烷基；Ar选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；Y选自键、亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基；Z选自C(＝O)、OC(＝O)、NHC(＝O)、C(＝S)、S(＝O)_r、OS(＝O)_r和NHS(＝O)_r，其中，r是1或2；R₆选自H、卤素、氨基、‑C_1‑8烷基、‑C_2‑8烯基、‑C_2‑8炔基、‑(CH₂)_nC_3‑7环烷基、‑(CH₂)_nC_2‑9杂环烷基、‑(CH₂)_n‑苯基、‑(CH₂)_n‑萘基、‑(CH₂)_n‑杂芳基、‑(CH₂)_nCO₂H、‑(CH₂)_n‑(CHOH)_n‑H、‑SR₁₃、‑OR₁₃、‑COR₁₃、＝CH‑N(R₁₃)₂、‑(CH₂)_n‑N(R₁₃)₂、‑(CH₂)_n‑N(R₁₃)CO₂C_1‑8烷基、‑C(O)(CH₂)_n‑芳基、‑C(O)C_1‑8烷基、‑C(O)C_3‑7环烷基、‑C(O)C_2‑9杂环烷基、‑C(O)(CH₂)_n‑杂芳基、‑C(O)CF₃、‑C(O)(CH₂)_n‑N(R₁₃)₂、‑C(O)N(R₁₃)C_1‑8烷基、‑CO₂(CH₂)_nC_3‑7环烷基、‑C(O)N(R₁₃)(CH₂)_nC_3‑7环烷基、‑C(O)N(R₁₃)(CH₂)_nC_2‑7杂环烷基、‑CO₂(CH₂)_n‑杂芳基、‑CO₂(CH₂)_n‑苯基、‑C(O)N(R₁₃)(CH₂)_n‑苯基、‑CO₂(CH₂)_n‑萘基、‑C(O)N(R₁₃)(CH₂)_n‑萘基、‑C(O)N(R₁₃)(CH₂)_n‑杂芳基、‑CO₂C_1‑8烷基、‑SO₂C_1‑8烷基、‑C(S)N(R₁₃)(CH₂)_n‑苯基、‑CO₂(CH₂)_nC_2‑9杂环烷基、‑SO₂C_3‑7环烷基、‑SO₂C_2‑9杂环烷基、‑SO₂‑苯基、‑SO₂‑萘基、‑SO₂‑杂芳基、‑S(O)N(R₁₃)苯基、‑S‑C_1‑8烷基、‑S‑C_3‑7环烷基、‑S‑C_2‑9杂环烷基、‑S‑苯基、‑S‑萘基和‑S‑杂芳基；其中，以上所述烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，芳基，苯基，萘基，杂芳基和(CH₂)可任选的被一个或多个独立的选自R₁₄的基团取代；R₆和Y可以结合在一起形成一个3到12元的环；R₇选自H、任选取代的C_1‑4烷基、任选取代的C_1‑4杂烷基、C_1‑6烷氧基烷基、C_1‑8烷氨基烷基、任选取代的C_3‑6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的C_2‑8杂环烷基、任选取代的杂芳基、C_1‑4烷基(芳基)、C_1‑4烷基(杂芳基)、C_1‑4烷基(C_3‑8环烷基)和C_1‑4烷基(C_2‑8杂环烷基)；R₈和R₉分别独立地选自H、任选取代的C_1‑4烷基、任选取代的C_1‑4杂烷基、任选取代的C_3‑6环烷基和任选取代的C_2‑6杂环烷基；或者R₈和R₉可以结合在一起形成一个化学键；R₁₃选自H、‑C_1‑8烷基、‑C_2‑8烯基、‑C_2‑8炔基、‑(CH₂)_n‑苯基、‑C_2‑8烯基‑苯基和‑(CH₂)_nCO₂H；其中，以上所述烷基、烯基、炔基、苯基和(CH₂)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：‑OC_1‑4烷基和‑C_1‑4烷基，R₁₄选自H、氧代基、＝NH、‑CN、‑CF₃、‑OCF₃、‑C_1‑6烷基、‑C_2‑6烯基、‑C_2‑6 炔基、‑(CH₂)_nC_3‑6环烷基、‑(CH₂)_nC_2‑9杂环烷基、‑(CH₂)_nOR₁₃、‑(CH₂)_nCO₂R₁₃、‑(CH₂)_nCO₂(CH₂)_n‑苯基、‑(CH₂)_n‑苯基、‑(CH₂)_n‑O‑苯基、‑(CH₂)_n‑萘基、‑(CH₂)_n‑杂芳基、‑N(R₁₃)₂、‑NR₁₃C(O)R₁₃、‑NR₁₃CO₂R₁₃、‑C(O)苯基、‑C(O)杂芳基、‑SR₁₃、‑SO₂C_1‑6烷基和‑SO₂N(R₁₃)₂；其中，以上所述烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，杂环烷基，萘基，环烷基和(CH₂)可任选的被一个或多个独立的选自以下的基团取代：羟基、卤素、甲氧基和C_1‑4烷基；n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；p是0、1、2、3或4。