伊潘立酮的制备方法

摘要

本发明公开的伊潘立酮的制备方法，包括如下步骤：6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与卤代丙醇发生N-烷基化反应，制得6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑，再与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮发生Mitsunobu反应，得到4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，即伊潘立酮。采用本发明制备伊潘立酮反应条件温和、反应时间短、收率高，且产品质量稳定、纯度高。

主权项

伊潘立酮的制备方法，包括如下步骤：第一步，在非质子性极性溶剂、碱性试剂和碘盐存在下，6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑与卤代丙醇在50～90℃下反应18~24 h，反应液经过滤、浓缩、水洗和重结晶，得到6‑氟‑3‑[1‑(3‑羟丙基)‑4‑哌啶基]‑1,2‑苯并异噁唑，6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑与卤代丙醇的摩尔比为1：1.1~1.5，6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑与碱性试剂的摩尔比为1：1~2，6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑与碘盐的摩尔比为1：0.1~0.2，6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑与非质子性极性溶剂的重量比为1：5~10，所用的卤代丙醇为3‑氯丙醇或3‑溴丙醇；第二步，在N₂保护下，6‑氟‑3‑[1‑(3‑羟丙基)‑4‑哌啶基]‑1,2‑苯并异噁与4‑羟基‑3‑甲氧基苯乙酮在Mitsunobu反应条件下于无水醚类溶剂中，0～25℃反应0.5~1 h，反应液经柱层析分离得到伊潘立酮，所说的Mitsunobu反应条件是偶氮试剂和有机磷化合物存在，6‑氟‑3‑[1‑(3‑羟丙基)‑4‑哌啶基]‑1,2‑苯并异噁唑与4‑羟基‑3‑甲氧基苯乙酮的摩尔比为1：1.1~1.5，6‑氟‑3‑[1‑(3‑羟丙基)‑4‑哌啶基]‑1,2‑苯并异噁唑与偶氮试剂的摩尔比为1：1.5~2，6‑氟‑3‑[1‑(3‑羟丙基)‑4‑哌啶基]‑1,2‑苯并异噁唑与有机磷化合物的摩尔比为1：1.5~2，偶氮试剂与有机磷化合物的摩尔比为1：1，6‑氟‑3‑[1‑(3‑羟丙基)‑4‑哌啶基]‑1,2‑苯并异噁唑与所用无水醚类溶剂的重量比为1：8~16，所用的偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二对硝基苄酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯或偶氮二甲酸二苄酯，所用的有机磷化合物为三苯基膦、三丁基膦或三环己基膦。