喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用

摘要

本发明公开了一种如式I所示的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药。本发明还公开了其制备方法、中间体、含其的药物组合物及应用。本发明的喹唑啉衍生物具有较佳的抗肿瘤活性。

主权项

一种如式I所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐；其特征在于：所述的化合物I的药学上可接受的盐为化合物I与酸形成的盐，所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸或水杨酸；所述的化合物I为如下任一化合物：(Z)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(E)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑(哌啶‑1‑基)丁‑2‑烯酰胺；(Z)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑甲氧基)苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；(Z)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((3S)‑四氢‑3‑呋喃氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑吗啉基丁‑2‑烯酰胺；(E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((3S)‑四氢‑3‑呋喃氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑吗啉基丁‑2‑烯酰胺；(Z)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((3S)‑四氢‑3‑呋喃氧基)喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；(E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((3S)‑四氢‑3‑呋喃氧基)喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；(Z)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑吗啉基丁‑2‑烯酰胺；(E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑吗啉基丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑溴苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(2‑氯‑3‑(3‑氟苄氧基)苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(2,4‑二氟苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(2,4‑二氟‑3‑氯苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；N‑(4‑(4‑氯‑3‑甲氧基苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(R)‑N‑(4‑(3‑氯‑2,4‑二氟苯氨基)‑7‑(四氢呋喃‑3‑基甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(S)‑N‑(4‑(3‑氯‑2,4‑二氟苯氨基)‑7‑(四氢呋喃‑3‑基甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑2,4‑二氟苯氨基)‑7‑(环丁基甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑2,4‑二氟苯氨基)‑7‑(环丙基甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(1‑甲基哌啶‑4‑氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(R)‑N‑(4‑(3‑氯‑2,4‑二氟苯氨基)‑7‑(N‑甲基吡咯‑3‑氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(S)‑N‑(4‑(3‑氯‑2,4‑二氟苯氨基)‑7‑(N‑甲基吡咯‑3‑氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑溴苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑溴苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑三氟甲基苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺(化合物55)；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑三氟甲基苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；(S)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(N‑甲基吡咯‑3‑氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺。