吡唑衍生物钙释放激活钙通道调节剂及非小细胞肺癌的治疗方法

摘要

公开了新型钙释放激活钙(CRAC)通道抑制剂、其制备方法、含有其的药物组合物和使用其的治疗方法。本公开还涉及用CRAC抑制剂治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，并且涉及鉴定用于治疗和诊断癌症的治疗剂的方法。

主权项

一种下式化合物或其互变异构体、前药、N‑氧化物、药学上可接受的酯或药学上可接受的盐，其中环Hy表示任选地被R”’取代；R¹和R²相同或不同且独立地选自CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、经取代或未经取代的C_(3‑5)环烷基、CH₂‑OR^a、CH₂‑NR^aR^b、CN和COOH，条件是：a)R¹和R²不同时表示CF₃；b)R¹和R²不同时表示CH₃；c)当R¹为CF₃时，则R²不为CH₃；和d)当R¹为CH₃时，则R²不为CF₃；环Ar表示：T、U、V和W相同或不同且独立地选自CR^a和N；Z¹、Z²和Z³相同或不同且独立地选自CR^a、CR^aR^b、O、S和‑NR^a，条件是Z¹、Z²和Z³的至少一个表示O、S或‑NR^a；L₁与L₂一起表示‑NH‑C(＝X)‑、‑NH‑S(＝O)_q‑、‑C(＝X)NH‑或‑S(＝O)_qNH‑或‑NH‑CR’R”‑；A不存在或选自‑(CR’R”)‑、O、S(＝O)_q、C(＝X)和‑NR^a；R’和R”相同或不同且独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、‑OR^a、‑COOR^a、‑S(＝O)_q‑R^a、‑NR^aR^b、‑C(＝X)‑R^a、经取代或未经取代的C_(1‑6)烷基基团、经取代或未经取代的C_(1‑6)烯基、经取代或未经取代的C_(1‑6)炔基和经取代或未经取代的C_(3‑5)环烷基，或R’和R”可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3‑6元环，所述环可任选地包括一个或多个可相同或不同且选自O、NR^a和S的杂原子；R”’选自氢、羟基、氰基、卤素、‑OR^a、‑COOR^a、‑S(＝O)_q‑R^a、‑NR^aR^b、‑C(＝X)‑R^a、经取代或未经取代的C_(1‑6)烷基基团、经取代或未经取代的C_(1‑6)烯基、经取代或未经取代的C_(1‑6)炔基和经取代或未经取代的C_(3‑5)环烷基；每次出现的X独立地选自O、S和‑NR^a；Cy为选自经取代或未经取代的环烷基基团、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基的双环；每次出现的R^a和R^b相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、‑OR^c、‑S(＝O)_q‑R^c、‑NR^cR^d、‑C(＝Y)‑R^c、‑CR^cR^d‑C(＝Y)‑R^c、‑CR^cR^d‑Y‑CR^cR^d‑、‑C(＝Y)‑NR^cR^d‑、‑NRR^d‑C(＝Y)‑NR^cR^d‑、‑S(＝O)_q‑NR^cR^d‑、‑NR^cR^d‑S(＝O)_q‑NR^cR^d‑、‑NR^cR^d‑NR^cR^d‑、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基和经取代或未经取代的杂芳基烷基，或当R^a和R^b与同一原子直接结合时，它们可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3‑10元环，所述环可任选地包括一个或多个可相同或不同且选自O、NR^c和S的杂原子；每次出现的R^c和R^d相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂环基团、经取代或未经取代的杂环基烷基，或当两个R^c和/或R^d取代基与同一原子直接结合时，它们可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3‑10元环，所述环可任选地包括一个或多个可相同或不同且选自O、NH和S的杂原子；每次出现的Y选自O、S和‑NR^a；并且每次出现的q独立表示0、1或2；条件(e)是式(I)的化合物不为：N‑[4‑[5‑环丙基‑3‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑1‑基]苯基]‑1‑甲基‑3‑(三氟甲基)‑1H‑噻吩并[2，3‑c]吡唑‑5‑甲酰胺或N‑[4‑[5‑环丙基‑3‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑1‑基]苯基]‑吡唑并[1，5‑a]嘧啶‑2‑甲酰胺。