一种培美曲塞二钠的制备方法

摘要

本发明提供了一种培美曲塞二钠的制备方法，其包括使4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯在氢氧化钠中水解反应生成酸，然后和L-谷氨酸二乙酯缩合得到N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐，最后在氢氧化钠作用下发生皂化反应得到培美曲塞二钠粗品，在常温下通过混合溶剂析晶得到最终产物。通过本发明以上的技术方案，能直接对培美曲塞二钠粗品进行纯化结晶，从而有效地降低成本。由于该步骤在常温下进行，能有效避免由于高温导致培美曲塞二钠氧化。最终产品纯度较高，符合国家有关化学药物纯度的要求。

主权项

如权利要求1所述的培美曲塞二钠的制备方法，其包括如下步骤：(1)合成4‑[2‑(2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧代‑3H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酸将4‑[2‑(2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧代‑3H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酸甲酯和氢氧化钠搅拌反应3小时，TLC检测原料点基本消失为反应终点。加入乙醇，用盐酸调节反应液pH＝4，析出黄色固体，乙醇洗涤，真空干燥，得到目标产物4‑[2‑(2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧代‑3H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酸；(2)合成N‑(4‑[2‑(2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧代‑3H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酰)‑L‑谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐使4‑[2‑(2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧代‑3H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酸和DMF在氮气保护下搅拌30分钟，加入N‑甲基吗啡啉，冰浴降温至小于5℃，再加入6‑氯‑2，4‑二甲氧基‑1，3，5‑三嗪，搅拌1小时后，加入L‑谷氨酸二乙酯盐酸盐，混合物升至室温，继续搅拌3小时，TLC检测原料点基本消失为反应终点，然后加入去离子水和二氯甲烷，搅拌，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取1次，合并有机层，用去离子水洗涤，有机层浓缩蒸除二氯甲烷，再加入乙醇稀释后浓缩至无溶剂蒸出，加入乙醇，在加热下滴入对甲苯磺酸与乙醇组成的溶液，滴毕回流2小时，冷却反应液过滤，将所得固体在加热下真空干燥得4‑[2‑(2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧代‑3H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酸；(3)合成N‑(4‑[2‑(2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧代‑3H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酰)‑L‑谷氨酸将4‑[2‑(2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧代‑3H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酸和氢氧化钠溶液混合后搅拌1小时，用盐酸溶液调节pH＝3，所得悬浮液加热至65℃，控温反应。降至室温，过滤，固体用去离子水洗，得到N‑(4‑[2‑(2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧代‑3H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酰)‑L‑谷氨酸；(4)合成培美曲塞二钠将N‑(4‑[2‑(2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧代‑3H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酰)‑L‑谷氨酸及氢氧化钠溶液混合后搅拌1小时，过滤除不溶物，所得透明溶液用盐酸调节pH为8，然后加热至50℃，搅拌，降至室温，加入乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂，搅拌均匀后，于0℃下搅拌2小时，过滤，得到培美曲塞二钠粗品；(5)培美曲塞二钠的精制在常温下，将培美曲塞二钠粗品溶于水中，过滤，向滤液加入乙醇与二甲基亚砜的混合溶剂，搅拌15分钟，于低温下放置2小时，过滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，获得培美曲塞二钠二倍半水合物的结晶；其中，步骤(4)与步骤(5)中乙醇与二甲基亚砜的比例相同或者不同，以体积比计，为10∶1.5‑2.5。