一锅法制备马来酸氟吡汀的方法

摘要

本发明公开了一种“一锅法”制备马来酸氟吡汀的方法，该方法以2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和对氟苄胺为起始原料，不经中间体分离，将缩合、雷尼镍还原、氯甲酸乙酯酰化、马来酸成盐在同一反应器内完成，马来酸氟吡汀产品总收率由分步法的40%以下提高到70%以上，粗品纯度大于99%。本发明将工艺流程缩短、设备减少的同时，有效避免了氨基吡啶类中间体分离过程中易氧化变色的问题。经小试和中试研究验证了“一锅法”工艺的可行性、可控性，本发明提供了一种操作简单、环境友好的方式制备马来酸氟吡汀，适合工业化生产。

主权项

一种“一锅法”制备马来酸氟吡汀的方法，其特征在于所述具体步骤为：(1)在脂肪醇溶剂中加热回流条件下，2‑氨基‑3‑硝基‑6‑氯吡啶在有机碱存在下与对氟苄胺发生缩合反应，反应毕，向反应液中加入水，析出大量固体，滤去液体，所得固体即为2‑氨基‑3‑硝基‑6‑对氟苄基氨基吡啶；(2)在脂肪醇溶剂中加热回流条件下，2‑氨基‑3‑硝基‑6‑对氟苄基氨基吡啶与80％水合肼在雷尼镍催化下，还原为2,3‑二氨基‑6‑对氟苄基氨基吡啶；(3)在氮气保护下，将步骤(2)反应液降至室温，加入氯甲酸乙酯，反应毕，加入碱游离，得到氟吡汀溶液；(4)将步骤(3)反应液过滤，滤液加入到马来酸脂肪醇溶液，成盐，降温析晶得到马来酸氟吡汀粗品；各步中间体不用分离提纯，从而实现一锅法生产；其中所述脂肪醇溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种；所用主要物料摩尔比为2‑氨基‑3‑硝基‑6‑氯吡啶:对氟苄胺:80％水合肼:氯甲酸乙酯:马来酸＝1:1.1～2:3～8:1.1～2:1.5～3；所用2‑氨基‑3‑硝基‑6‑氯吡啶和还原催化剂雷尼镍的重量比＝1:0.1～0.5。