用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的方法

摘要

本发明涉及一种以高产率和非常高对映体纯度和化学纯度制备和/或纯化鉴定为A型结晶无水多晶型物形式的化合物(S)-2-[4-(2-氟苄基氧基)苄基氨基]丙酰胺，即拉非酰胺或相应的R-对映异构体与甲磺酸的盐的新方法，其中所述根基团本上不含具有基因毒性作用的杂质比如(C₁-C₅)烷基甲磺酸酯，和已知为其潜在的前体的残留溶剂比如(C₁-C₅)链烷醇或其与低级链烷酸形成的酯。所述方法预见(i)从水、丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮或其与水的混合物制备和/或结晶所述盐，或(ii)用(a)水，(b)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪族酮的混合物，(c)丙酮、4-5个碳原子的脂肪族酮，或其混合物将所述固体盐淤浆化，或(iii)将所述固体盐暴露于具有高相对湿度的空气流中，并且当得到的产物全部或部分由结晶半水合物假多晶型H型结晶组成时，通过使其进行除水将所述产物转化成无水A型结晶。拉非酰胺甲磺酸盐或其R-对映异构体的结晶半水合物假多晶型H型是用于获得不含上述具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其前体的残留溶剂的结晶无水多晶型物A的有用中间体，并且显示出具有在设计和发展固体剂型特别是改性释放制剂方面赋予显著优点的物理化学特性。

主权项

一种用于制备和/或纯化鉴定为A型的结晶无水多晶型物形式的化合物拉非酰胺(Ia)或相应的R‑对映异构体(I’a)与甲磺酸的盐的方法，该化合物显示出具有以2θ度表示的如下主要特征峰的X射线粉末衍射图案(PXRD)：6.93；7.80；9.66；11.38；12.04；13.02；13.82；15.60；16.36；16.62；17.52；17.83；18.75；19.35；19.70；20.34；20.69；21.20；22.69；22.95；23.23；23.50；24.80；25.24；25.8056；26.01；27.84；28.07；28.55；29.16；29.82；30.77；31.50；31.95；32.38；33.37；33.96；34.61；34.95；36.02；36.46；37.38；38.04；39.66，其中由一种或多种C₁‑C₅烷基甲磺酸酯组成的具有基因毒性作用的每种杂质的含量低于0.05ppm，并且由一种或多种C₁‑C₅链烷醇或其与低级链烷酸形成的酯组成的已知为其潜在的前体的每种残留溶剂的含量低于6ppm，所述方法特征在于∶(i)该盐是通过从选自下述的溶剂的溶液中结晶进行制备或纯化的：a)水，和b)水与丙酮或4‑5个碳原子的脂肪族酮的混合物；或(ii)采用选自下述的溶剂将包含非期望量的具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的固体盐淤浆化：(a)水，和(b)水与丙酮或4‑5个碳原子的脂肪族酮的混合物；或(iii)将包含非期望量的具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂的固体盐在一定温度下暴露于具有高相对湿度的空气流中一段时间，该时间足够允许除去上面所述具有基因毒性作用的杂质和/或已知为其潜在的前体的残留溶剂；和，(iv)如此得到的盐的所得的结晶形式为鉴定为H型的结晶半水合物假多晶型或其与结晶无水多晶型A型的混合物，所述鉴定为H型的结晶半水合物假多晶型显示出具有以2θ度表示的主要特征峰的X射线粉末衍射图案，所述峰位于：4.09；7.09；10.06；11.64；12.34；16.38；17.00；17.47；19.26；20.11；20.63；21.34；21.97；23.35；23.86；24.12；25.29；27.15；27.61；28.02；28.74；29.62；30.02；30.51；31.29；31.81；32.89；33.35；33.93；35.10；35.39；35.62；36.22；38.91；39.50；和(v)通过在加热时除去结晶水，将所述半水合物假多晶型H型或其上面所述混合物完全转变成结晶无水多晶型A型。