一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法

摘要

一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，以3,5-双（三氟甲基）苯甲醛为原料，与溴化乙基三苯基膦发生witting反应，得到混合物，将混合物在催化量的碘单质，光照下构型翻转，得到反式产物（I-2）；化合物（I-2）经Shi-不对称环氧化，得到化合物（I-3）；化合物（I-3）在酸性条件下，水解开环，接着在碱性条件下反应得到反式产物（I-4）；化合物（I-4）由叠氮化钠取代，并构型翻转，于Pd/C催化加氢还原为氨基，与可行性酸成盐，得到化合物（I-5）；化合物（I-5）与三光气关环得安塞曲匹的关键中间体。本工艺反应操作简单、原料易得、中间产物无需纯化、后处理容易、产率高、对环境友好，适合放大生产。

主权项

一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法，该关键中间体为5‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]‑4‑甲基‑1,3‑唑烷‑2‑酮(A)，其特征在于：以3,5‑双(三氟甲基)苯甲醛(I‑1)为原料，与溴化乙基三苯基膦发生witting反应，因得到顺反异构比为15:85的混合产物，将混合物在催化量的碘单质，光照下构型翻转，高收率的得到化合物(I‑2)；化合物(I‑2)经Shi‑不对称环氧化，以e.e>99％得到产物(2R,3S)‑2‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)‑3‑甲基环丙烷(I‑3)；化合物(I‑3)在酸性条件下，水解开环，接着在碱性条件下用对硝基苯磺酰氯得到反式产物(I‑4)；化合物(I‑4)由叠氮化钠取代，并构型翻转，于Pd/C催化加氢还原为氨基，与可行性酸成盐，得到(1S，2R)‑1‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)‑2‑氨基‑1‑丙醇酸式盐(I‑5)；化合物(I‑5)与三光气关环得安塞曲匹的关键中间体A：