作为TRKA激酶抑制剂的N-吡咯烷基、N’-吡唑基-脲、硫脲、胍和氰基胍化合物

摘要

式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、或溶剂化物或前药，其中R¹、R²、R^a、R^b、R^c、R^d、X、环B和环C如本文所定义，并且其中环B和NH-C(＝X)-NH部分呈反式构型，为TrkA激酶的抑制剂并可用于治疗可用TrkA激酶抑制剂进行治疗的疾病，诸如疼痛、癌症、炎症/炎性疾病、神经变性疾病、某些感染性疾病、斯耶格伦氏综合症、子宫内膜异位症、糖尿病性周围神经病变、前列腺炎或骨盆疼痛综合征。

主权项

一种式I化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：环B和NH‑C(＝X)‑NH部分呈反式构型；R^a、R^b、R^c和R^d独立地选自H和(1‑3C)烷基，或R^c和R^d独立地选自H和(1‑3C)烷基，并且R^a和R^b连同与它们连接的原子形成环丙基环；X为O、S、NH或N‑CN；R¹为(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、(三氟甲氧基)(1‑6C)烷基、(1‑3C烷基硫基)(1‑6C)烷基、一氟(1‑6C)烷基、二氟(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、四氟(2‑6C)烷基、五氟(2‑6C)烷基、氰基(1‑6C)烷基、氨基羰基(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C)烷基、二羟基(2‑6C)烷基、(1‑6C)烷基、(1‑3C烷基氨基)(1‑3C)烷基、(1‑4C烷氧羰基)(1‑6C)烷基、氨基(1‑6C)烷基、羟基(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、二(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、(1‑3C烷氧基)三氟(1‑6C)烷基、羟基三氟(1‑6C)烷基、(1‑4C烷氧羰基)(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基或羟基羰基(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基；R²为H、F或OH；环B为Ar¹或hetAr¹；Ar¹为任选地被一个或多个独立地选自卤素、CF₃、CF₃O‑、(1‑4C)烷氧基、羟基(1‑4C)烷基、(1‑6C)烷基和CN的取代基取代的苯基；hetAr¹为具有1‑3个独立地选自N、S和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基、卤素、OH、CF₃、NH₂和羟基(1‑2C)烷基的取代基取代的5‑6元杂芳基；环C为R³为H、(1‑6C)烷基、羟基(1‑6C)烷基、Ar²、hetCyc¹、(3‑7C)环烷基、hetAr²或C5‑C8桥接碳环；Ar²为任选地被一个或多个独立地选自卤素和(1‑6C)烷基的取代基取代的苯基；hetCyc¹为具有1‑2个独立地选自N和O的环杂原子的5‑6元饱和或部分不饱和杂环；hetAr²为具有1‑3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1‑6C)烷基和卤素的取代基取代的5‑6元杂芳基环；R⁴选自(1‑6C烷基)SO₂‑、(1‑6C烷基)C(＝O)‑以及以下结构：R^m为被1‑3个氟或(3‑4C)环烷基取代的(1‑3C)烷基；Rⁿ为(1‑3C)烷基；R^q为任选地被1‑3个氟取代的(1‑3C)烷基；R^x为(1‑6C)烷基、卤素、CN、羟基(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C环烷基)CH₂‑、(3‑6C环烷基)C(＝O)‑、(1‑3C烷氧基)(1‑6C)烷基、(1‑6C)烷氧基、(1‑6C)烷基磺酰基、NH₂、(1‑6C烷基)氨基、二(1‑6C烷基)氨基、三氟(1‑3C)烷氧基或三氟(1‑6C)烷基；n为0、1、2、3或4；m为0、1、2或3；R^y为F或任选地被1‑3个氟取代的(1‑3C)烷基；p为0、1或2；R^z为任选地被1‑3个氟取代的(3‑4C)环烷基或(1‑3C)烷基；并且R⁵为H、(1‑6C)烷基、一氟(1‑6C)烷基、二氟(1‑6C)烷基、三氟(1‑6C)烷基、四氟(2‑6C)烷基、五氟(2‑6C)烷基、卤素、CN、(1‑4C)烷氧基、羟基(1‑4C)烷基、(1‑3C烷氧基)(1‑4C)烷基、(1‑4C烷基)OC(＝O)‑、(1‑6C)烷基硫基、苯基[任选地被一个或多个独立地选自卤素、(1‑6C)烷基和(1‑6C)烷氧基的取代基取代]、(3‑4C)环烷基、氨基、氨基羰基或三氟(1‑3C烷基)酰氨基。