(R,S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷-2-基]氧]乙酸的制备方法

摘要

本发明涉及Ramage linker的制备方法，主要解决原合成方法步骤长，后处理麻烦，三废多，成本高的技术问题。制备由A.邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸反应得到中间体2-（3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酸,中间体用溶剂溶解，然后氢化还原，再后处理结晶得到R-1；B.（R-1）与SOCl₂或POCl₃反应得到2-甲氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[a, d ]环庚烯-5-酮,负压蒸去SOCl₂ 或POCl₃后，用苯、甲苯或1,2-二氯乙烷溶解，在无水AlCl₃的催化反应后处理结晶得到R-2； C.(R-2）在DMF或丙酮碳酸钾溶液中和溴乙酸苄酯反应生成R-3；D．(R-3）氢化还原得到R-4；E.（R-4）在DMF中加入催化剂量的PTS,和Fmoc-NH₂反应得到Remage linker。Ramage linker是一种有效的固相合成C-端链接剂。

主权项

一种(R,S)‑2‑[[5‑(9‑芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基]氧]乙酸的制备方法，包括以下步骤：A.邻羧基苯甲醛和间甲氧基苯乙酸在无水乙酸钠的催化下反应6～12小时得到中间体2‑（3‑甲氧基苯乙烯基）苯甲酸, 中间体用甲醇、四氢呋喃或二氧六环溶解，在Pd‑C或兰尼镍催化下通氢气还原，再后处理结晶得到2‑（3‑甲氧基苯乙基）苯甲酸；B. 2‑（3‑甲氧基苯乙基）苯甲酸与SOCl₂或POCl₃反应得到2‑甲氧基‑10, 11‑二氢‑5H‑二苯并[a, d ]环庚烯‑5‑酮, 负压蒸去SOCl₂ 或POCl₃后，用苯、甲苯或1,2‑二氯乙烷溶解，在无水AlCl₃的催化反应后处理结晶得到2‑羟基‑10, 11‑二氢‑5H‑二苯并[a, d ]环庚烯‑5‑酮；C. 2‑羟基‑10, 11‑二氢‑5H‑二苯并[a, d ]环庚烯‑5‑酮在N,N‑二甲基甲酰胺或丙酮碳酸钾溶液中和溴乙酸苄酯反应生成乙基2‑[（5‑氧‑10,11‑二氢‑5h‑二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基）氧]苄酯；D．乙基2‑[（5‑氧‑10,11‑二氢‑5h‑二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基）氧]苄酯在Pd‑C或兰尼镍催化下通氢气还原得到2‑[（5‑羟基‑10,11‑二氢‑5h‑二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基）氧]乙酸；E. 2‑[（5‑羟基‑10,11‑二氢‑5h‑二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基）氧]乙酸在N,N‑二甲基甲酰胺中加入催化剂量的对甲苯磺酸,和Fmoc‑NH₂反应得到2‑(R,S)‑2‑[[5‑(9‑芴甲氧羰基氨基)二苯并[A,D]环庚烷‑2‑基]氧]乙酸。