ATX调节剂

摘要

公开了式(I)的双环芳基化合物，其可调节自分泌运动因子(ATX)酶的活性。本发明还涉及作为ATX抑制剂的化合物，以及制备这样的化合物的方法和使用这样的化合物治疗由损伤或疾病引起的脱髓鞘、治疗增生性紊乱例如癌症的方法。

主权项

一种由式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中X可为O、S(O)_r、NR¹²、C(O)或CH₂；A¹及A²可各自独立地为CR²或N；A³、A⁴及A⁵可各自独立地为CR²、C(R²)₂、N或NR¹⁹，前提条件为A¹、A²、A³、A⁴、A⁵及A⁶中至少三个独立地为CR²或C(R²)₂；“‑‑‑‑‑‑”指示双键或单键；R¹可为C_6‑20烷基、C_3‑14碳环基、3至15元杂环基、C_6‑10芳基或5至14元杂芳基，其中所述杂环基及所述杂芳基包含1至10个独立选自N、S或O的杂原子，且其中R¹可任选地被1至6个独立选择的R⁶取代；R²在每次出现时可独立地选自：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑8环烷基、C_3‑8卤代环烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6卤代烷氧基、C_3‑8环烷氧基、C_3‑8卤代环烷氧基、C_1‑6烷酰基、氨基、N‑(C_1‑6烷基)氨基、N,N‑二‑(C_1‑6烷基)氨基、C_1‑6烷氧基羰基、C_1‑6烷酰基氧基、氨甲酰基、N‑(C_1‑6烷基)氨甲酰基、N,N‑二‑(C_1‑6烷基)氨甲酰基、C_1‑6烷基酰胺基、巯基、C_1‑6烷基硫基、C_1‑6烷基磺酰基、氨磺酰基、N‑(C_1‑6烷基)氨磺酰基、N,N‑二‑(C_1‑6烷基)氨磺酰基及C_1‑6烷基磺酰胺基；R³可为氢、卤素、C_1‑6卤代烷基或氰基，前提条件为当R³为氢时，R¹为任选地被1至6取代的C_3‑8环烷基；R⁴为羧酸或由下式表示的基团：其中表示连接点；前提条件为当R⁴为羧酸时，A¹为N且R¹为任选地被1至6取代的C_3‑8环烷基；R⁵可为C_1‑6亚烷基、C_3‑8碳环基、3至8元杂环基、C_6‑10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5‑14个环成员的螺环系统、或由下式表示的双环系统：其中B’及B”系独立地选自：单环C_3‑8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基；其中R⁵可任选地被1至4个独立选择的R¹¹取代；R⁶在每次出现时可独立地选自：卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑8环烷基、C_6‑10芳基、C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基及三‑(C_1‑6烷基)甲硅烷基；或连接于同一碳原子的两个R⁶可形成C_3‑8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基；R⁷可为‑OH、‑C(O)OR¹⁵、‑C(O)N(R¹⁶)₂、‑C(O)N(R¹⁵)‑S(O)₂R¹⁵、‑S(O)₂OR¹⁵、‑C(O)NHC(O)R¹⁵、‑Si(O)OH、‑B(OH)₂、‑N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁵、‑S(O)₂N(R¹⁵)₂、‑O‑P(O)(OR¹⁵)₂、‑P(O)(OR¹⁵)₂、‑CN、‑S(O)₂NHC(O)R¹⁵、‑C(O)NHS(O)₂R¹⁵、‑C(O)NHOH、‑C(O)NHCN、或选自式(a)‑(i’)的杂芳基或杂环基：R⁸及R⁹可各自独立地为氢、羧基、C_1‑6烷基或C_2‑6烯基；或R⁸及R⁹连同它们所连接的碳一起可为‑C(＝O)‑、C_3‑8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基；R¹⁰及R¹²可各自独立地为氢或C_1‑6烷基；R¹¹在每次出现时可独立地为卤素、羟基、硝基、氰基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基、‑(CR¹⁷R¹⁸)_p‑R⁷、C_1‑4卤代烷氧基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑8环烷基、C_3‑8卤代环烷基、C_3‑8环烷氧基、C_3‑8卤代环烷氧基、‑NR^aR^b、‑C(O)NR^aR^b、‑N(R^a)C(O)R^b、‑C(O)R^a、‑S(O)_rR^a或‑N(R^a)S(O)₂R^b；R¹⁵在每次出现时可独立地选自：氢、C_1‑8烷基、C_2‑8烯基、C_2‑8炔基、C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基、C_6‑10芳基、5至14元杂芳基及3至15元杂环基；其中所述杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中R¹⁵可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N‑(C_1‑4烷基)氨基、N,N‑二‑(C_1‑4烷基)氨基、氨甲酰基、N‑(C_1‑4烷基)氨甲酰基、N,N‑二‑(C_1‑4烷基)氨甲酰基、C_1‑4烷基酰胺基、C_1‑4烷基磺酰基、C_1‑4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N‑(C_1‑4烷基)氨磺酰基及N,N‑(C_1‑4二烷基)‑氨磺酰基；R¹⁶可为R¹⁵；或两个R¹⁶连同它们所连接的氮原子一起可形成5至14元杂芳基或3至15元杂环基，其中所述杂芳基或杂环基包含1至10个独立地选自O、N或S的杂原子；且其中所述杂芳基或杂环基可任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、N‑(C_1‑4烷基)氨基、N,N‑二‑(C_1‑4烷基)氨基、氨甲酰基、N‑(C_1‑4烷基)氨甲酰基、N,N‑二‑(C_1‑4烷基)氨甲酰基、C_1‑4烷基酰胺基、C_1‑4烷基磺酰基、C_1‑4烷基磺酰胺基、氨磺酰基、N‑C_1‑4烷基氨磺酰基及N,N‑(C_1‑4二烷基)‑氨磺酰基；R¹⁷及R¹⁸在每次出现时可各自独立地为氢、卤素或C_1‑4卤代烷基；R¹⁹在每次出现时可独立地选自：氢、羧基、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑8环烷基、C_3‑8卤代环烷基、C_1‑6烷酰基、C_1‑6烷氧基羰基、氨甲酰基、N‑(C_1‑6烷基)氨甲酰基、N,N‑二‑(C_1‑6烷基)氨甲酰基、C_1‑6烷基磺酰基、氨磺酰基、N‑(C_1‑6烷基)氨磺酰基及N,N‑二‑(C_1‑6烷基)氨磺酰基；R^a及R^b在每次出现时可独立地为氢、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑8环烷基、C_6‑10芳基或C_3‑8卤代环烷基；R^c为氢或C_1‑4烷基；m可为0或1，前提条件为当m为0时，R⁵包含至少一个氮；n可为整数1至6；p可为0或整数1至6；r在每次出现时可独立地为0、1或2，前提条件为所述化合物不为4,4'‑((全氟萘‑2,7‑二基)双(亚甲基))二吡啶、3‑(1,4‑二氧杂螺[4.5]癸‑8‑基氨基)‑8‑甲基异喹啉‑6‑甲酸、或(2‑甲氧基‑3‑(吗啉基甲基)喹啉‑6‑基)(4‑甲氧基环己基)甲酮。