EGFR酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂

摘要

本发明涉及EGFR酪氨酸激酶的临床重要突变体的选择性抑制剂。本发明涉及式A的化合物和它们的可药用盐，包含此类化合物和盐的药物组合物，以及其用途。本发明的化合物和盐抑制激酶，尤其是表皮生长因子受体家族（EGFR、erbB-2、erbB-4）和这些激酶的临床上重要的“看门（gatekeeper）”突变体，并可用于治疗或改善异常细胞增殖性病症，如癌症。

主权项

式(A)的化合物或其可药用盐，其中X¹是CH或N；Y是或R¹选自氢、氟、氯、甲基、CF₃、CHF₂和氰基；R²选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、异丙基和环丙基；R³选自H、卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_2‑6卤代炔基、任选被R⁷和C_1‑6烷基取代的C_2‑6炔基、R⁴N‑C_2‑6烷基‑NR⁴R⁴、R⁷；R⁴独立地为H、C_1‑6烷基、C_2‑6羟烷基、C_1‑6烷氧基烷基或C_2‑6烷基NR⁸R⁹，或两个R⁴基团与它们所连接的碳原子形成3‑12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR⁴、O、S(O)_x和S(O)(NR¹⁴)替代；R⁵是H、F、Cl、CF₃、CHF₂、CF₂C_1‑6烷基、CF₂CH₂NR⁸R⁹、CH₂NR⁸R⁹或C_1‑6烷基；R^6e和R^6z独立地为H、F、Cl、CF₃、CHF₂、C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、(CH₂)_mCHR⁴R⁷、CF₂C_1‑6烷基、CF₂(CH₂)_mCHR⁴R⁷或C(R₄)₂R⁷；R^6t是C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、(CH₂)_mCHR⁴R⁷、C(R₄)₂R⁷；R⁷是OH、NR⁸R⁹、OCH₂(CH₂)_mNR⁸R⁹、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷氧基、C_2‑6羟烷氧基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、环氧乙烷基、环氧乙烷基氧基、环氧乙烷基氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基氧基、氧杂环庚烷基氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基氧基、氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基、吡咯烷基氧基、吡咯烷基氨基、哌啶基、哌啶基氧基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环庚烷基氨基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代‑S,S‑二氧化物、哌嗪子基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基氧基、二氧杂环庚烷基氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基氧基、氧氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环庚烷基氨基；且作为R⁷的一部分的所有NH可任选被R⁴取代；R⁸和R⁹独立地为H、C_1‑6烷基、C_3‑6烯基、C_3‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_3‑7环烯基、C₁‑C₆酰基、4‑12元杂环基、C₆‑C₁₂芳基或5‑12元杂芳基；或R⁸和R⁹与它们所连接的原子形成4‑12元单环或双环环体系，其中最多两个碳原子被N、NR⁴、O、S(O)_x和S(O)(NR¹⁴)替代；且R⁸和R⁹可以单独或一起被最多三个独立地选自羟基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6羟烷基、C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷氧基、C_2‑6羟烷氧基的取代基取代；R¹⁰是H、C_1‑6烷基；X²是C、CH或N；X³是CH或N，X⁴是CR⁴或N或NR¹⁰；X⁵和X⁶都是C或一个可以是N；a‑e中的两个键是双键且另外三个是单键，以使原子X²‑X⁶都没有两个双键与其相连；键f通常是双键，只是当X⁴和X⁵，或X⁴和X⁶是氮且X²‑X⁶中的另外三个是C、CH或CR⁴时，两个键f也可以都是单键；m是0‑4；条件如下：X²‑X⁶中的至少一个和不多于三个是N或NR⁴；R⁵、R^6e和R^6z中仅一个可以是卤素或含有与本身直接键合到所述烯酰胺体系上的碳原子直接键合的卤素。