作为P97复合物的抑制剂的稠合嘧啶

摘要

本发明公开了稠合嘧啶化合物，其具有稠合至嘧啶环的饱和的、不饱和的或芳族A环，并具有在嘧啶环的2位的复合取代基和在嘧啶环的4位的取代胺，以及在嘧啶环和A环的其他位置取代的任选的脂族组分、官能组分和/或芳族组分。这些化合物为含有p97的AAA蛋白酶体复合物的抑制剂，并且为用于治疗与p97生物活性相关的疾病(如癌症)的有效药物试剂。

主权项

一种式I的稠合嘧啶化合物其中：A为CH₂、NR¹、O或S；m为1‑3的整数；n为0或1‑2的整数；m+n的和不大于4且不小于1；Y选自氢、卤素、R^c、OR^c、CN、CO₂H、CON(R^c)₂、C(NR^c)N(R^c)₂、CH₂N(R^c)₂、SO₂N(R^c)₂和SO₂R^c，其中每个R^c独立地选自氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和它们的任意组合；Z选自卤素、1至6个碳的未取代的烷基、1至4个碳的取代的烷基或烯基和1至4个碳的取代的烷氧基；其中所述取代的烷基或烯基基团由OR^a、SR^a、OC(O)R^a、C(O)R^a、C(O)OR^a、OC(O)N(R^a)₂、C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(O)OR^a、N(R^a)C(O)R^a、N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、N(R^a)S(O)_tR^a、S(O)_tOR^a、S(O)_tN(R^a)₂、N(R^a)₂或PO₃(R^a)₂取代，其中每个R^a独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或它们的任意组合；且所述取代的烷氧基基团由OR^b、R^b、OC(O)R^b、N(R^b)₂、C(O)R^b、C(O)OR^b、OC(O)N(R^b)₂、C(O)N(R^b)₂、N(R^b)C(O)OR^b、N(R^b)C(O)R^b、N(R^b)C(O)N(R^b)₂、N(R^b)C(NR^b)N(R^b)₂、N(R^b)S(O)_tR^b、S(O)_tOR^b、S(O)_tN(R^b)₂、N(R^b)₂或PO₃(R^b)₂取代，其中每个R^b独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或它们的任意组合；R¹选自氢、1至6个碳的未取代的烷基、1至4个碳的取代的烷基和–C(O)R^d；其中所述取代的烷基由OR^d、SR^d、OC(O)R^d、C(O)R^d、C(O)OR^d、‑OC(O)N(R^d)₂、C(O)N(R^d)₂、N(R^d)C(O)OR^d、N(R^d)C(O)R^d、N(R^d)C(O)N(R^d)₂、N(R^d)C(NR^d)N(R^d)₂、N(R^d)S(O)_tR、S(O)_tOR^d、S(O)_tN(R^d)₂、N(R^d)₂或PO₃(R^d)₂取代；并且其中每个R^d独立地选自氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基、炔基或它们的任意组合；每个t独立地选自1或2的整数；且Ar为未取代的或取代的芳族组分。