尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应用。具体而言，本发明提供了具有下式（I）化合物尿嘧啶核苷酸类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐及其制备方法和应用。这些化合物是RNA依赖性RNA病毒复制的抑制剂，并且可用作HCV NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗哺乳动物的丙型肝炎感染，具有广阔的应用前景，有望开发成新一代抗病毒药。

主权项

一种具有如下式(I)化合物尿嘧啶核苷酸类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中，Z选自氧或硫；R₁选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、卤取代C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑O‑R₅、‑C_0‑8‑C(O)R₅、‑C_0‑8‑C(O)OR₅、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₅、‑C_0‑8‑NR₆R₇、‑C_0‑8C(O)NR₆R₇、‑N(R₅)‑C(O)R₅、‑N(R₅)‑C(O)OR₅、‑C_0‑8‑S‑R₅、‑SiR₅R₆R₇、‑GeR₅R₆R₇，或者R₁与苯环相邻的碳原子形成5‑7元碳环、5‑7元杂环，其中所述的C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_5‑10芳基、5‑10元杂芳基、5‑7元碳环或5‑7元杂环任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑S(O)rR₅、‑C_0‑8‑O‑R₅、‑C_0‑8‑C(O)R₅、‑C_0‑8‑C(O)OR₅、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₅、‑C_0‑8‑NR₆R₇、‑C_0‑8‑C(O)NR₆R₇、‑N(R₅)‑C(O)R₅或‑N(R₅)‑C(O)OR₅的取代基所取代；R₂选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑S(O)rR₅、‑C_0‑8‑O‑R₅、‑C_0‑8‑C(O)R₅、‑C_0‑8‑C(O)OR₅、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₅、‑C_0‑8‑NR₆R₇、‑C_0‑8‑C(O)NR₆R₇、‑N(R₅)‑C(O)R₅或‑N(R₅)‑C(O)OR₅的取代基所取代；其中所述的C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑S(O)rR₅、‑C_0‑8‑O‑R₅、‑C_0‑8‑C(O)R₅、‑C_0‑8‑C(O)OR₅、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₅、‑C_0‑8‑NR₆R₇、‑C_0‑8‑C(O)NR₆R₇、‑N(R₅)‑C(O)R₅或‑N(R₅)‑C(O)OR₅的取代基所取代；R₃选自氢、C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C_5‑10芳基或5‑10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、C_2‑8链烯基、C_2‑8链炔基、C_3‑8环烷基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑S(O)rR₅、‑C_0‑8‑O‑R₅、‑C_0‑8‑C(O)R₅、‑C_0‑8‑C(O)OR₅、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₅、‑C_0‑8‑NR₆R₇、‑C_0‑8‑C(O)NR₆R₇、‑N(R₅)‑C(O)R₅或‑N(R₅)‑C(O)OR₅的取代基所取代；R₄选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C_1‑8烷基、卤取代C_1‑8烷基、C_3‑8环烷基、C_3‑8环烷甲基、卤取代C_1‑8烷氧基、卤取代C_1‑8烷基硫基、3‑8元杂环基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C_5‑10芳基、C_5‑10芳基氧基、C_5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、‑C_0‑8‑S(O)rR₅、‑C_0‑8‑O‑R₅、‑C_0‑8‑C(O)R₅、‑C_0‑8‑C(O)OR₅、‑C_0‑8‑O‑C(O)R₅、‑C_0‑8‑NR₆R₇、‑C_0‑8‑C(O)NR₆R₇、‑N(R₅)‑C(O)R₅、‑N(R₅)‑C(O)OR₅；R₅、R₆、R₇选自氢、C_l‑4烷基、C_3‑8环烷基；m为0、1、2、3、4；r为0、1、2。