PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用

摘要

本发明提供了一种PIM激酶抑制剂，其结构式为以下通式I化合物：本发明还提供了式I化合物的异构体，非对映异构体，对映异构体，互变异构体和盐。上述式I中E，J，Q，X，Y，Z，m如权利要求1所述定义。经PIM激酶生物化学活性测试法测试，本发明化合物（1-122）对PIM-1激酶的活性有明显的抑制作用。在3微摩尔浓度下对PIM-1激酶的活性抑制率都超过了50%，最高的达到了100%。所有优选化合物对PIM-2和PIM-3激酶的活性也有相当的抑制作用。在化合物浓度为3微摩尔时，对PIM-2和PIM-3激酶的活性抑制率最高都达到100%。因此，本发明的PIM激酶抑制剂可以用于制备治疗或预防癌症、自身免疫性疾病、过敏性反应疾病或抗器官移植排斥反应药物中的应用。有较大的临床应用价值。本发明提供了制备方法。

主权项

PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂的结构式为以下式I：式I中A，E，J，Q，X，Y，Z，m，定义如下：当m为0时，X为S，O，N或CH；当m为1时，X为CH或N；Z为CH或N；Y为H或N(R¹R²)，其中R¹和R²各自为H或带有取代基的C₁‑C₈烃基；或Y为H或N(R¹C(＝O)R²)，其中R¹和R²各自为H或带有取代基的C₁‑C₈烃基A为H或CH₃；E为OR²²、SR²²、SO₂R²²或C(＝O)R²²；R²²为带有取代基的C₁‑C₈烃基或为下式定义的基团：其中R²³，R²⁴和R²⁵各自为H、卤素、OR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷、C(＝O)N R¹⁸R¹⁹或带有取代基的C₁‑C₈烃基；或R²³，R²⁴和R²⁵相互连接，与其所连的环共同形成C₆‑C₁₄的带有取代基的螺环、双环或稠环取代基G¹为CH₂或N；G2为NR²⁸、CHR²⁹或O；B1和B2为0、1、2或3；B3为0，1，2；B4为0，1；R²⁶和R²⁷各自为H或带有取代基的C₁‑C₈烃基；R²⁸为H、带有取代基的烃基、带有取代基的环烃基、带有取代基的杂环烃基、C(＝O)R³⁰、C(＝O)OR³⁰或C(＝O)NHR³⁰；R²⁹为OH、NHR³⁰、C(＝O)OR³⁰或C(＝O)NHR³⁰；R³⁰为H或带有取代基的C₁‑C₈烃基；Q为C、CH或N；J¹和J²与它们连接的CH一起形成3‑8元烷基环；或J¹和J²与任选至少一个杂原子N，O或S一起形成4‑7元杂环烷基环；或J¹和J²任选在一个或多个位置分别被卤素、OR³²、NHR³³或带有取代基的C₁‑C₈烃基取代；或所述取代基与其所连的环共同形成C₆‑C₁₄的带有取代基的螺环、双环或稠环基；或J¹和J²与它们连接的碳原子一起形成芳香环：苯环或萘环；或J¹和J²与任选至少一个杂原子一起形成5‑6元芳香杂环：吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、恶唑或吡咯；所述苯环或芳香杂环上任选一个或多个位置分别被卤素、氰基、OR³²或NHR³³取代；或所述取代基与其所连的环共同形成C₆‑C₁₄的可以带有取代基的芳香族螺环、双环或稠环基；或J¹和J²与它们连接的氮原子一起形成4‑7元杂环烃基环，或J¹和J²与任选至少一个杂原子一起形成4‑7元杂环烃基环；或所述杂环烃基环任选在一个或多个位置分别被卤素、氰基、OR³²、NHR³³或带有取代基的C₁‑C₈烃基取代；或所述取代基与其所连的环共同形成C₆‑C₁₄的带有取代基的带杂原子的螺环、双环或稠环基；R³¹为H或带有取代基的C₁‑C₈烃基；R³²，R³³分别为H、带有取代基的C₁‑C₈烃基、带有取代基的C₃‑C₈环烃基、带有取代基的4‑7元杂环烃基、C(＝O)R³⁴、C(＝O)OR³⁴或C(＝O)NHR³⁴；R³⁴为H或带有取代基的C₁‑C₈烃基。