苯并氧杂氮杂*PI3K抑制剂化合物和使用方法

摘要

本发明涉及式(I)苯并氧杂氮杂化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐，其中Z¹为CR¹或N；Z²为CR²或N；Z³为CR³或N；Z⁴为CR⁴或N；且B为吡唑基环、咪唑基环或三唑基环，所述化合物具有抗癌活性且更具体为抑制PI3激酶活性。

主权项

式I化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐：其中Z¹为CR¹或N；Z²为CR²或N；Z³为CR³或N；Z⁴为CR⁴或N；B为与苯并氧杂环稠合的吡唑基环或咪唑基环且选自以下结构：R¹、R²、R³和R⁴独立选自H、F、Cl、Br、I、‑CN、‑COR¹⁰、‑CO₂R¹⁰、‑C(＝O)N(R¹⁰)OR¹¹、‑C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、‑C(＝O)NR¹⁰R¹¹、‑NO₂、‑NR¹⁰R¹¹、‑NR¹²C(＝O)R¹⁰、‑NR¹²C(＝O)OR¹¹、‑NR¹²C(＝O)NR¹⁰R¹¹、‑NR¹²C(＝O)(C₁‑C₁₂亚烷基)NR¹⁰R¹¹、‑NR¹²(C₁‑C₁₂亚烷基)NR¹⁰R¹¹、‑NR¹²(C₁‑C₁₂亚烷基)OR¹⁰、‑NR¹²(C₁‑C₁₂亚烷基)C(＝O)NR¹⁰R¹¹、‑OR¹⁰、‑S(O)₂R¹⁰、‑C(＝O)NR¹⁰(C₁‑C₁₂亚烷基)NR¹⁰R¹¹、‑C(＝O)NR¹⁰(C₁‑C₁₂亚烷基)NR¹⁰C(＝O)OR¹¹、‑C(＝O)NR¹⁰(C₁‑C₁₂亚烷基)NR¹⁰C(＝O)R¹¹、‑C(＝O)NR¹⁰(C₁‑C₁₂亚烷基)R¹⁰、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₈烯基、C₂‑C₈炔基、C₃‑C₁₂碳环基、C₂‑C₂₀杂环基、C₆‑C₂₀芳基、C₁‑C₂₀杂芳基、‑(C₃‑C₁₂碳环基)‑(C₁‑C₁₂烷基)、‑(C₂‑C₂₀杂环基)‑(C₁‑C₁₂烷基)、‑(C₆‑C₂₀芳基)‑(C₁‑C₁₂烷基)、‑(C₁‑C₂₀杂芳基)‑(C₁‑C₁₂烷基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₃‑C₁₂碳环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)‑(C₃‑C₁₂碳环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)‑C(＝O)‑(C₂‑C₂₀杂环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₁‑C₂₀杂芳基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)‑(C₁‑C₁₂烷基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₆‑C₂₀芳基)‑(C₁‑C₁₂烷基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₁‑C₂₀杂芳基)‑(C₁‑C₁₂烷基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑C(＝O)‑(C₂‑C₂₀杂环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)C(＝O)OR¹⁰、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑NR¹⁰R¹¹、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)NR¹²C(＝O)R¹⁰、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)OR¹⁰、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑NR¹⁰‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₁‑C₂₀杂芳基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑NR¹⁰‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₁‑C₂₀杂环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑NR¹⁰‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑NHC(＝O)‑(C₁‑C₂₀杂芳基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)‑NR¹⁰R¹¹和‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)‑(C₁‑C₁₂烷基)‑NR¹⁰R¹¹，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、R¹⁰、‑SR¹⁰、‑S(O)₂R¹⁰、‑S(O)₂NR¹⁰R¹¹、‑NR¹⁰R¹¹、‑NR¹²C(O)R¹⁰、‑CO₂R¹⁰、‑C(O)R¹⁰、‑CONR¹⁰R¹¹、氧代和‑OR¹⁰；A选自‑C(＝O)NR⁵R⁶、‑NR⁵R⁶、C₂‑C₂₀杂环基和C₁‑C₂₀杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、‑CN、‑COR¹⁰、‑CO₂R¹⁰、‑C(＝O)N(R¹⁰)OR¹¹、‑C(＝NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、‑C(＝O)NR¹⁰R¹¹、‑NO₂、‑NR¹⁰R¹¹、‑NR¹²C(＝O)R¹⁰、‑NR¹²C(＝O)OR¹¹、‑NR¹²C(＝O)NR¹⁰R¹¹、‑NR¹²C(＝O)(C₁‑C₁₂亚烷基)NR¹⁰R¹¹、‑NR¹²(C₁‑C₁₂亚烷基)NR¹⁰R¹¹、‑NR¹²(C₁‑C₁₂亚烷基)OR¹⁰、‑NR¹²(C₁‑C₁₂亚烷基)C(＝O)NR¹⁰R¹¹、‑OR¹⁰、‑S(O)₂R¹⁰、‑C(＝O)NR¹⁰(C₁‑C₁₂亚烷基)NR¹⁰R¹¹、‑C(＝O)NR¹⁰(C₁‑C₁₂亚烷基)NR¹⁰C(＝O)OR¹¹、‑C(＝O)NR¹⁰(C₁‑C₁₂亚烷基)NR¹⁰C(＝O)R¹¹、‑C(＝O)NR¹⁰(C₁‑C₁₂亚烷基)R¹⁰、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₈烯基、C₂‑C₈炔基、C₃‑C₁₂碳环基、C₂‑C₂₀杂环基、C₆‑C₂₀芳基、C₁‑C₂₀杂芳基、‑(C₃‑C₁₂碳环基)‑(C₁‑C₁₂烷基)、‑(C₂‑C₂₀杂环基)‑(C₁‑C₁₂烷基)、‑(C₆‑C₂₀芳基)‑(C₁‑C₁₂烷基)、‑(C₁‑C₂₀杂芳基)‑(C₁‑C₁₂烷基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₃‑C₁₂碳环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)‑(C₃‑C₁₂碳环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)‑C(＝O)‑(C₂‑C₂₀杂环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₁‑C₂₀杂芳基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)‑(C₁‑C₁₂烷基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₆‑C₂₀芳基)‑(C₁‑C₁₂烷基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₁‑C₂₀杂芳基)‑(C₁‑C₁₂烷基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑C(＝O)‑(C₂‑C₂₀杂环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)C(＝O)OR¹⁰、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑NR¹⁰R¹¹、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)NR¹²C(＝O)R¹⁰、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)OR¹⁰、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑NR¹⁰‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₁‑C₂₀杂芳基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑NR¹⁰‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₁‑C₂₀杂环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑NR¹⁰‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑NHC(＝O)‑(C₁‑C₂₀杂芳基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)‑NR¹⁰R¹¹和‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)‑(C₁‑C₁₂烷基)‑NR¹⁰R¹¹，其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、R¹⁰、‑SR¹⁰、‑S(O)₂R¹⁰、‑NR¹⁰R¹¹、‑NR¹²C(O)R¹⁰、‑CO₂R¹⁰、‑C(O)R¹⁰、‑CONR¹⁰R¹¹和‑OR¹⁰；R⁵选自H和C₁‑C₁₂烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、‑CN、‑CO₂H、‑CONH₂、‑CONHCH₃、‑NH₂、‑NO₂、‑N(CH₃)₂、‑NHCOCH₃、‑NHS(O)₂CH₃、‑OH、‑OCH₃、‑OCH₂CH₃、‑S(O)₂NH₂和‑S(O)₂CH₃；R⁶选自C₁‑C₁₂烷基、C₃‑C₁₂碳环基、C₂‑C₂₀杂环基、C₁‑C₂₀杂芳基和C₆‑C₂₀芳基，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、‑CH₃、‑CH₂OH、‑CH₂C₆H₅、‑CN、‑CF₃、‑CO₂H、‑C(O)CH₃、‑NH₂、‑NO₂、‑N(CH₃)₂、‑NHCOCH₃、‑NHS(O)₂CH₃、‑OH、氧代、‑OCH₃、‑OCH₂CH₃、‑S(O)₂NH₂、‑S(O)₂CH₃、‑C(＝O)NR¹⁰(C₁‑C₁₂亚烷基)NR¹⁰R¹¹、苯基、吡啶基、四氢‑呋喃‑2‑基、2,3‑二氢‑苯并呋喃‑2‑基、1‑异丙基‑吡咯烷‑3‑基甲基、吗啉‑4‑基、哌啶‑1‑基、哌嗪基、2‑氧代‑哌嗪‑4‑基、3‑氧代‑哌嗪‑4‑基、吡咯烷‑1‑基、硫吗啉‑4‑基、S,S‑二氧代硫吗啉‑4‑基、‑C≡CR¹³、‑CH＝CHR¹³和‑C(＝O)NR¹⁰R¹¹；或R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成C₂‑C₂₀杂环基或C₁‑C₂₀杂芳基，其任选取代有一个或多个选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CH₃、C(CH₃)₃、‑CH₂OH、‑CH₂CH₂OH、‑CH₂C₆H₅、吡啶‑2‑基、6‑甲基‑吡啶‑2‑基、吡啶‑4‑基、吡啶‑3‑基、嘧啶‑2‑基、吡嗪‑2‑基、四氢呋喃‑羰基、2‑甲氧基‑苯基、苯甲酰基、环丙基甲基、(四氢呋喃‑2‑基)甲基、2,6‑二甲基‑吗啉‑4‑基、4‑甲基‑哌嗪‑羰基、吡咯烷‑1‑羰基、环丙烷羰基、2,4‑二氟‑苯基、吡啶‑2‑基甲基、吗啉‑4‑基、‑CN、‑CF₃、‑CO₂H、‑CONH₂、‑CONHCH₃、‑CON(CH₃)₂、‑COCF₃、‑COCH₃、‑COCH(CH₃)₂、‑NO₂、NHCH₃、‑N(CH₃)₂、‑N(CH₂CH₃)₂、‑NHCOCH₃、‑NCH₃COCH_3、‑NHS(O)₂CH₃、‑OH、‑OCH₃、‑OCH₂CH₃、‑CH₂OCH₃、‑CH₂CH₂OCH₃、‑CH₂S(O)₂NHCH₃、‑CH₂S(O)₂CH₂CH₃、‑S(O)₂NHCH₃、‑S(O)₂CH₂CH₃、‑S(O)₂NH₂、‑S(O)₂N(CH₃)₂和‑S(O)₂CH₃；R¹⁰、R¹¹和R¹²独立选自H、C₁‑C₁₂烷基、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₆‑C₂₀芳基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₃‑C₁₂碳环基)、C₂‑C₈烯基、C₂‑C₈炔基、C₃‑C₁₂碳环基、C₂‑C₂₀杂环基、C₆‑C₂₀芳基和C₁‑C₂₀杂芳基，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、‑CH₃、‑CH₂CH₃、‑CH(CH₃)₂、‑CH₂OH、‑CH₂OCH₃、‑CH₂CH₂OH、‑C(CH₃)₂OH、‑CH₂C(CH₃)₂OH、‑CH₂CH(CH₃)OH、‑CH₂CO₂H、‑CH₂CO₂CH₃、‑CH₂NH₂、‑(CH₂)₂N(CH₃)₂、‑CH₂C₆H₅、‑CN、‑CF₃、‑CO₂H、‑C(O)CH₃、‑C(O)CH(OH)CH₃、‑CO₂CH₃、‑CONH₂、‑CONHCH₃、‑CON(CH₃)₂、‑C(CH₃)₂CONH₂、‑NH₂、‑NO₂、‑N(CH₃)₂、‑N(CH₃)C(CH₃)₂CONH₂、‑N(CH₃)CH₂CH₂S(O)₂CH₃、‑NHCOCH₃、‑NHS(O)₂CH₃、＝O(氧代)、‑OH、‑OCH₃、‑OCH₂CH₃、‑OCH₂CH₂OH、‑OP(O)(OH)₂、‑SCH₃、‑S(O)₂CH₃、‑S(O)₂NH₂、‑S(O)₂N(CH₃)₂、‑CH₂S(O)₂NHCH₃、‑CH₂S(O)₂CH₂CH₃、‑S(O)₂NHCH₃、‑S(O)₂CH₂CH₃、吡咯烷‑1‑基、2‑氧代吡咯烷‑1‑基、环丙基、环戊基、氧杂环丁烷基、4‑甲基哌嗪‑1‑基和吗啉‑4‑基；或R¹⁰和R¹¹，当与氮原子连接时，与它们所连接的氮原子一起形成C₂‑C₂₀杂环基环或C₁‑C₂₀杂芳基环，其各自任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、‑CH₃、‑CH₂OH、‑CH₂C₆H₅、‑CN、‑CF₃、‑CO₂H、‑CONH₂、‑CONHCH₃、‑NO₂、‑N(CH₃)₂、‑NHCOCH₃、‑NHS(O)₂CH₃、‑OH、氧代、‑OCH₃、‑OCH₂CH₃、‑S(O)₂NH₂、‑S(O)₂CH₃、‑CH(CH₃)₂、‑CH₂CF₃、‑CH₂CH₂OH和‑C(CH₃)₂OH；且R¹³选自H、F、Cl、Br、I、‑CH₃、‑CH₂CH₃、‑CN、‑CF₃、‑CH₂N(CH₃)₂、‑CH₂OH、‑CO₂H、‑CONH₂、‑CON(CH₃)₂、‑NO₂和‑S(O)₂CH₃。