一种达沙替尼的制备方法

摘要

本发明涉及一种达沙替尼的制备方法，该方法包括(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺分别与N-溴代丁二酰亚胺和硫脲反应成环得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，其与4,6-二氯-2-甲基嘧啶对接生成N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，其继续与N-羟乙基哌嗪对接生成目标化合物达沙替尼，达沙替尼粗品经过重结晶，得到达沙替尼终产品。

主权项

一种达沙替尼的制备方法，其特征在于，步骤如下：(1)2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺的制备向反应器中加入水63L、(E)‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)‑3‑乙氧基丙烯酰胺11.5kg、1,4‑二氧六环63L，降温到‑15℃～‑12℃，加入NBS9.5kg，控制温度‑10℃～‑5℃，加毕升温至室温25℃～28℃，搅拌，加入硫脲3.7kg，在温度80℃～85℃下搅拌，将反应液降温到室温25℃～28℃，滴加浓氨水9.7L，水浴、减压蒸除一定溶剂，剩余反应液冷却至0℃析晶，离心后纯化水浸洗，真空干燥，得2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺11～13kg，(2)N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)‑2‑[(6‑氯‑2‑甲基‑4‑嘧啶基)氨基]‑5‑噻唑甲酰胺的制备边搅拌边向反应器中加入四氢呋喃230L、2‑氨基‑N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)噻唑‑5‑甲酰胺12kg和4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶8.82kg，降温到‑15℃～‑12℃，加入叔丁醇钠26.5kg，‑10℃搅拌，反应毕滴加盐酸至中性，0℃下搅拌，离心后用纯化水浸洗，真空干燥得化合物N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)‑2‑[(6‑氯‑2‑甲基‑4‑嘧啶基)氨基]‑5‑噻唑甲酰胺13～15kg，(3)达沙替尼的制备在搅拌条件下向反应器中加入N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)‑2‑[(6‑氯‑2‑甲基‑4‑嘧啶基)氨基]‑5‑噻唑甲酰胺14kg、N‑羟乙基哌嗪16.5kg、三正丁胺13.5L和正丁醇102L，加热至回流，反应完毕后冷却至室温25℃～28℃，过滤后加入至反应器中，加入80％乙醇215kg，加热至溶解，加入水140L，加热至回流，冷却至室温25℃～28℃，离心，真空干燥，得达沙替尼粗品13～14kg，(4)达沙替尼的精制将达沙替尼粗品13.5kg和甲醇410L加入至反应器中，加热至全溶，压滤至结晶罐中，滤液降温至20℃，离心，真空干燥，得达沙替尼精品10.5～11.5kg，将达沙替尼精品11kg和甲醇330L加入至反应器中，加热至全溶，压滤至结晶罐中，降温至20℃，离心，在60℃～70℃、真空度≤‑0.09MPa条件下干燥，得达沙替尼成品8.5～9.5kg。