双环化合物作为激酶的抑制剂

摘要

本发明涉及新的双环化合物，其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物和水合物。本发明的化合物和组合物具有蛋白激酶抑制活性，并且可用于蛋白质激酶介导的疾病和条件。所公开的新的双环化合物包括喹唑啉和喹啉。

主权项

一种如通式I所示的化合物：I或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：       X 选自CH或N；       Y 选自O, S,或NH；       W选自CHR³, O, S, NH, C(O), S(O), 或 S(O)₂;       Ar 选自 C₆‑C₁₂ 芳基, 5‑12元杂芳基, C₃‑C₁₂元环烷基, 或 3‑12 元杂脂环基, Ar任选地被一个或多个R¹⁰取代;       R¹ 选自氢, –(CHR³)_mN(O)R¹¹R¹², –(CHR³)_mNR¹¹R¹², 或 –(CHR³)_mR¹³;        R²选自氢, C₁‑C₆ 烷基, F, Cl, CN, CF₃, 或OR¹⁴;              每个 R³ 独立地选自氢或 C₁‑C₆ 烷基;       R⁴_, R⁵_, R⁶_, R⁷, R⁸和 R⁹独立地选自氢, C₁‑C₆ 烷基, C₁‑C₆ 烷氧基, F, Cl, CN, 或 CF₃;           每个R¹⁰ 独立地选自卤素, C₁‑C₆烷基, C₂‑C₆烯基, C₂‑C₆炔基, C₃‑C₆环烷基, C₆‑C₁₂ 芳基, 3‑12 元杂脂环基, 5‑12 元杂芳基, NO₂, –NR¹⁵R¹⁶, –(CR¹⁷R¹⁸)_nOR¹⁵, –CN, –C(O)R¹⁵, –O(CO)R¹⁵, –O(CR¹⁷R¹⁸)_nR¹⁵, –OCR¹⁷R¹⁸(CR¹⁷R¹⁸)_nNR¹⁵R¹⁶, –OCR¹⁷R¹⁸(CR¹⁷R¹⁸)_nOR¹⁵, –NR¹⁵C(O)R¹⁶, – (CR¹⁷R¹⁸)_nC(O)OR¹⁵, –(CR¹⁷R¹⁸)_nC(O)NR¹⁵R¹⁶, –(CR¹⁷R¹⁸)_nNR¹⁵R¹⁶, –NR¹⁵(CO)NR¹⁵R¹⁶, –NR¹⁵S(O)_pR¹⁶, –C(O)NR¹⁵, –S(O)_tR¹⁵, 或 –S(O)₂NR¹⁵R¹⁶, 其中Ar上相邻原子上的两个R¹⁰ 基团也可，和这两个R¹⁰ 基团相连接的原子一起, 组合形成C₆‑C₁₂ 芳基, 5‑12 元杂芳基, C₃‑C₁₂ 环烷基 或3‑12 元杂脂环基;       R¹¹ 和 R¹² 独立地选自氢, C₁‑C₆ 烷基, 或 –CR¹⁷R¹⁸(CR¹⁷R¹⁸)_nOR¹⁵;       R¹³ 选自吗啉, 哌啶, 哌嗪，哌嗪‑N（C₁‑C₃烷基​​），或吡咯烷, R¹³ 上的每个氢原子任选地被一个或多个C₁‑C₆ 烷基, C₁‑C₆ 烷氧基, 卤素, OH, NH₂, NH(C₁‑C₆ 烷基), 或 N(C₁‑C₆ 烷基)₂取代;       R¹⁴ 选自 C₁‑C₆ 烷基, –CR¹⁷R¹⁸(CR¹⁷R¹⁸)_nOR¹⁵, 四氢呋喃‑3‑基, –(CH₂)_m–吗啉, –(CH₂)_m–哌嗪,  或 –(CH₂)_m–哌嗪–N(C₁‑C₃ 烷基);       每个 R¹⁵, R¹⁶,R¹⁷,和 R¹⁸独立地选自氢, C₁‑C₆ 烷基; C₆‑C₁₂ 芳基, 5‑12 元杂芳基, C₃‑C₁₂ 环烷基 或 3‑12元杂脂环基; 或者 R¹⁵, R¹⁶,R¹⁷,和 R¹⁸其中任何两个直接连在同一个氮原子上的基团可以, 与它们相连的氮原子一起, 组合形成3 至 12 元杂脂环基 或 5‑12 元杂芳基团，任选包括1 至 3 个额外的包含氮，氧，和硫的杂原子; 或 R¹⁵, R¹⁶,R¹⁷,和 R¹⁸其中任何两个直接连在同一个碳原子上的基团, 与它们相连的碳原子一起，组合形成C₆‑C₁₂芳基, 5‑12 元杂芳基, C₃‑C₁₂ 环烷基 或 3‑12元杂脂环基基团;       每个 m 独立地选自1, 2, 或 3;       每个 n独立地选自0, 1, 2, 3, 或 4;       每个 p独立地选自1 或 2;       每个 t独立地选自0, 1, 或 2;       条件是化合物不是N‑(4‑((4‑苯氧基苯基)氨基)喹唑啉‑6‑基) 丙烯酰胺或 N‑(4‑((4‑苯甲酰苯基)氨基)喹唑啉‑6‑基)丙烯酰胺。