新的氮杂苯并咪唑六氢呋喃并[3,2-b]呋喃衍生物

摘要

结构式(I)的新颖化合物是AMP-蛋白激酶的活化剂，并可用于治疗、预防和抑制AMPK-活化蛋白激酶所介导的疾病。本发明化合物可用于治疗II型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、高胆固醇血症和高血压。

主权项

结构式I的化合物：或其可药用盐，其中：T选自：CR³、N和N‑氧化物；U选自：CR¹、N和N‑氧化物；V选自：CR²、N和N‑氧化物；W选自：CR⁴、N和N‑氧化物，条件是T、U、V和W中的至少一个是N或N‑氧化物；X选自：(1) ‑CH₂‑，(2) ‑CHF‑，(3) ‑CF₂‑，(4) ‑S‑，(5) ‑O‑，(6) –O‑CH₂‑，(7) –O‑CH₂CH₂‑，(8) ‑NH‑，(9) ‑C(O)‑，(10) ‑NHC(O)‑，(11) ‑C(O)NH‑，(12) ‑NHSO₂‑，(13) ‑SO₂NH‑，和(14) ‑CO₂‑，其中每个CH₂是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、NH₂、C_1‑6烷基、CO₂H、CO₂C_1‑6烷基、COC_1‑6烷基、苯基和‑CH₂苯基，且其中每个NH是未取代的或被1个选自以下的取代基取代：C_1‑6烷基、CO₂H、CO₂C_1‑6烷基、COC_1‑6烷基、苯基和‑CH₂苯基；Y选自：其中A选自：CH₂、NH、NC_1‑6烷基、O和S，且其中Y是未取代的或被1、2、3或4个选自R^b的取代基取代；Z选自：(1) NR⁵，(2) ‑S‑，和(3) ‑O‑；每个R¹和R²独立地选自：(1) 氢，(2) 卤素，(3) CN，(4) CF₃，(5) ‑C_1‑6烷基，(6) ‑C_2‑6烯基，(7) ‑C_2‑6炔基，(8) ‑(CH₂)_pC_3‑10环烷基，(9) ‑(CH₂)_pC_3‑7环烷基‑芳基，(10) ‑(CH₂)_pC_3‑7环烷基‑杂芳基，(11) ‑(CH₂)_pC_4‑10环烯基，(12) ‑(CH₂)_pC_4‑7环烯基‑芳基，(13) ‑(CH₂)_pC_4‑7环烯基‑杂芳基，(14) ‑(CH₂)_pC_2‑10环杂烷基，(15) ‑(CH₂)_pC_2‑10环杂烯基，(16) ‑(CH₂)_p芳基，(17) ‑(CH₂)_p芳基‑C_1‑8烷基，(18) ‑(CH₂)_p芳基‑C_2‑8烯基，(19) ‑(CH₂)_p芳基‑C_2‑8炔基‑C_1‑8烷基，(20) ‑(CH₂)_p芳基‑C_2‑8炔基‑C_3‑7环烷基，(21) ‑(CH₂)_p芳基‑C_2‑8炔基‑C_3‑7环烯基，(22) ‑(CH₂)_p芳基‑C_2‑8炔基‑C_2‑10环杂烷基，(23) ‑(CH₂)_p芳基‑C_2‑8炔基‑C_2‑10环杂烯基，(24) ‑(CH₂)_p芳基‑C_2‑8炔基‑芳基，(25) ‑(CH₂)_p芳基‑C_2‑8炔基‑杂芳基，(26) ‑(CH₂)_p芳基‑C_3‑7环烷基，(27) ‑(CH₂)_p芳基‑C_3‑7环烯基，(28) ‑(CH₂)_p芳基‑C_2‑10环杂烷基，(29) ‑(CH₂)_p芳基‑C_2‑10环杂烯基，(30) ‑(CH₂)_p芳基‑芳基，(31) ‑(CH₂)_p芳基‑杂芳基，(32) ‑(CH₂)_p杂芳基，(33) ‑(CH₂)_p杂芳基‑C_3‑7环烷基，(34) ‑(CH₂)_p杂芳基‑C_2‑10环杂烷基，(35) ‑(CH₂)_p杂芳基‑C_2‑10环杂烯基，(36) ‑(CH₂)_p杂芳基‑芳基，(37) ‑(CH₂)_p杂芳基‑杂芳基，(38) ‑C_2‑6烯基‑烷基，(39) ‑C_2‑6烯基‑芳基，(40) ‑C_2‑6烯基‑杂芳基，(41) ‑C_2‑6烯基‑C_3‑7环烷基，(42) ‑C_2‑6烯基‑C_3‑7环烯基，(43) ‑C_2‑6烯基‑C_2‑7环杂烷基，(44) ‑C_2‑6烯基‑C_2‑7环杂烯基，(45) ‑C_2‑6 炔基‑(CH₂)_1‑3‑O‑芳基，(46) ‑C_2‑6炔基‑烷基，(47) ‑C_2‑6炔基‑芳基，(48) ‑C_2‑6炔基‑杂芳基，(49) ‑C_2‑6炔基‑C_3‑7环烷基，(50) ‑C_2‑6炔基‑C_3‑7环烯基，(51) ‑C_2‑6炔基‑C_2‑7环杂烷基，(52) ‑C_2‑6炔基‑C_2‑7环杂烯基，和(53) –C(O)NH‑(CH₂)_0‑3苯基，其中每个CH₂是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：卤素、CF₃、‑OH、‑NH₂、–C_1‑6烷基、‑OC_1‑6烷基、–NHC_1‑6烷基和–N(C_1‑6烷基)₂，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自R^a的取代基取代，条件是R¹和R²中的至少一个和仅一个选自：氢、卤素、‑CN、‑CF₃、‑C_1‑6烷基、–C_2‑6烯基和‑C_2‑6炔基；R³和R⁴各自独立地不存在或选自：(1) 氢，(2) 卤素，(3) –C_1‑6烷基，(4) –C_2‑6烯基，(5) –C_2‑6炔基，(6) –C_3‑10环烷基，(7) –C_3‑10环烯基，(8) 芳基，(9) 杂芳基，(10) –CN，(11) –CF₃，(12) –OH，(13) ‑OC_1‑6烷基，(14) –NH₂，(15) –NHC_1‑6烷基，(16) –N(C_1‑6烷基)₂，(17) ‑SC_1‑6烷基，(18) ‑SOC_1‑6烷基，(19) –SO₂C_1‑6烷基，(20) –NHSO₂C_1‑6烷基，(21) –NHC(O)C_1‑6烷基，(22) –SO₂NHC_1‑6烷基，和(23) –C(O)NHC_1‑6烷基；R⁵选自：(1) 氢，(2) ‑C_1‑6烷基，(3) ‑C_1‑6烯基，(4) ‑(CH₂)_uOH，(5) ‑CH₂CO₂H，和(6) ‑CH₂CO₂C_1‑6烷基；每个R^a独立地选自：(1) ‑(CH₂)_m‑卤素，(2) 氧代，(3) ‑(CH₂)_mOH，(4) ‑(CH₂)_mN(R^j)₂，(5) ‑(CH₂)_mNO₂，(6) ‑(CH₂)_mCN，(7) ‑C_1‑6烷基，(8) ‑(CH₂)_mCF₃，(9) ‑(CH₂)_mOCF₃，(10) ‑O‑(CH₂)_m‑OC_1‑6 烷基，(11) ‑(CH₂)_mN(R^j)C(O)R^f，(12) ‑(CH₂)_mN(R^j)CO₂R^f，(13) ‑(CH₂)_mC(=N‑OH)N(R^j)₂，(14) ‑(CH₂)_mOC_1‑6烷基，(15) ‑(CH₂)_mO‑(CH₂)_m‑C_3‑7环烷基，(16) ‑(CH₂)_mO‑(CH₂)_m‑C_2‑7环杂烷基，(17) ‑(CH₂)_mO‑(CH₂)_m‑芳基，(18) ‑(CH₂)_mO‑(CH₂)_m‑杂芳基，(19) ‑(CH₂)_mSC_1‑6烷基，(20) ‑(CH₂)_mS(O)C_1‑6烷基，(21) ‑(CH₂)_mSO₂C_1‑6烷基，(22) ‑(CH₂)_mO‑SO₂C_1‑6烷基，(23) ‑(CH₂)_mSO₂(CH₂)_m‑C_3‑7环烷基，(24) ‑(CH₂)_mSO₂(CH₂)_m‑C_2‑7环杂烷基，(25) ‑(CH₂)_mSO₂(CH₂)_m‑芳基，(26) ‑(CH₂)_mSO₂(CH₂)_m‑杂芳基，(27) ‑(CH₂)_mSO₂NH₂，(28) ‑(CH₂)_mSO₂NHC_1‑6烷基，(29) ‑(CH₂)_mSO₂NHC_3‑7环烷基，(30) ‑(CH₂)_mSO₂NHC_2‑7环杂烷基，(31) ‑(CH₂)_mSO₂NH‑芳基，(32) ‑(CH₂)_mSO₂NH‑杂芳基，(33) ‑(CH₂)_mNHSO₂‑C_1‑6烷基，(34) ‑(CH₂)_mNHSO₂‑C_3‑7环烷基，(35) ‑(CH₂)_mNHSO₂‑C_2‑7环杂烷基，(36) ‑(CH₂)_mNHSO₂‑芳基，(37) ‑(CH₂)_mNHSO₂NH‑杂芳基，(38) ‑(CH₂)_mN(R^j)‑C_1‑6烷基，(39) ‑(CH₂)_mN(R^j)‑C_3‑7环烷基，(40) ‑(CH₂)_mN(R^j)‑(CH₂)_m‑C_3‑7环烷基，(41) ‑(CH₂)_mN(R^j)‑C_2‑7环杂烷基，(42) ‑(CH₂)_mN(R^j)‑(CH₂)_m‑C_2‑7环杂烷基，(43) ‑(CH₂)_mN(R^j)‑C_2‑7环杂烯基，(44) ‑(CH₂)_mN(R^j)‑(CH₂)_m‑C_2‑7环杂烯基，(45) ‑(CH₂)_mN(R^j)‑芳基，(46) ‑(CH₂)_mN(R^j)‑(CH₂)_m‑芳基，(47) ‑(CH₂)_mN(R^j)‑杂芳基，(48) ‑(CH₂)_mN(R^j)‑(CH₂)_m‑杂芳基，(49) ‑(CH₂)_mC(O)R^f，(50) ‑(CH₂)_mC(O)N(R^j)₂，(51) ‑(CH₂)_mN(R^j)C(O)N(R^j)₂，(52) ‑(CH₂)_mCO₂H，(53) ‑(CH₂)_mOCOH，(54) ‑(CH₂)_mCO₂R^f，(55) ‑(CH₂)_mOCOR^f，(56) ‑(CH₂)_mC_3‑7环烷基，(57) ‑(CH₂)_mC_3‑7环烯基，(58) ‑(CH₂)_mC_2‑6环杂烷基，(59) ‑(CH₂)_mC_2‑6环杂烯基，(60) ‑(CH₂)_m芳基，和(61) ‑(CH₂)_m杂芳基，其中每个CH₂是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、‑OH、‑(CH₂)_1‑3OH、‑CN、‑NH₂、‑NH(C_1‑6烷基)、‑N(C_1‑6烷基)₂、‑C_1‑6烷基、被1‑5个OH取代的‑C_1‑6烷基、‑OC_1‑6烷基、卤素、‑CH₂F、‑CHF₂、‑CF₃、‑CO₂H、‑CO₂C_1‑6烷基、‑C_3‑7环烷基、苯基、CH₂苯基、杂芳基和CH₂杂芳基，且其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、‑OH、‑(CH₂)_1‑5OH、‑CN、‑NH₂、‑NH(C_1‑6烷基)、‑N(C_1‑6烷基)₂、‑C_1‑6烷基、被1‑5个OH取代的‑C_1‑6烷基、‑OC_1‑6烷基、卤素、‑CH₂F、‑CHF₂、‑CF₃、任选被1、2或3个‑OH取代的‑(CH₂)_1‑5CF₃、‑CO₂H、‑CO₂C_1‑6烷基、‑SO₂C_1‑6烷基、‑C_3‑7环烷基、苯基、CH₂苯基、杂芳基和CH₂杂芳基；每个R^b独立地选自：(1) 氢，(2) ‑C_1‑6烷基，(3) ‑C_1‑6烯基，(4) ‑(CH₂)_nC_3‑10环烷基，(5) ‑(CH₂)_nC_3‑10环烯基，(6) ‑(CH₂)_nC_2‑10环杂烷基，(7) ‑(CH₂)_nC_2‑10环杂烯基，(8) ‑(CH₂)_n芳基，(9) ‑(CH₂)_n杂芳基，(10) 氧代，(11) ‑(CH₂)_nCF₃，(12) ‑(CH₂)_nCN，(13) ‑(CH₂)_t‑卤素，(14) ‑(CH₂)_s‑OH，(15) ‑(CH₂)_nNO₂，(16) ‑(CH₂)_nNH₂，(17) ‑(CH₂)_nNH(C_1‑6烷基)，(18) ‑(CH₂)_nN(C_1‑6烷基)₂，(19) ‑(CH₂)_nNHCO₂H，(20) ‑(CH₂)_nOC_1‑6烷基，(21) ‑(CH₂)_nOC_1‑6烯基，(22) –(CH₂)_nCOC_1‑6烷基，(23) –(CH₂)_nCO₂H，(24) –(CH₂)_nOCOH，(25) –(CH₂)_nCO₂Rⁱ，(26) –(CH₂) _nOC(O)Rⁱ，(27) ‑(CH₂)_qC(O)N(R^e)₂，(28) ‑(CH₂)_qCO₂N(R^e)₂，(29) –(CH₂)_nC(O)(CH₂)_nN(R^g)₂，(30) –(CH₂)_nOC(O)(CH₂)_nN(R^g)₂，(31) ‑(CH₂)_nN(R^e)C(O)C_1‑6烷基，(32) –(CH₂)_nN(R^e)SO₂Rⁱ，(33) –(CH₂)_nSO₂C_1‑6烷基，(34) –(CH₂)_nSO₂N(R^e)R^g，(35) –(CH₂)_nSO₂N(R^e)C(O)Rⁱ，(36) –(CH₂)_nSO₂N(R^e)CO₂Rⁱ，(37) –(CH₂)_nSO₂N(R^e)CON(R^g)₂，(38) –(CH₂)_nC(O)N(R^e)SO₂Rⁱ，(39) –(CH₂)_nN(R^e)C(O)N(R^g)₂，(40) =N(OH)，和(41) =N(OC_1‑6烷基)，其中每个CH₂是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：‑C_1‑6烷基、‑OH、卤素和‑NH₂ 其中每个NH是未取代的或被1个选自R^c的取代基取代，且其中每个烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自R^c的取代基取代，或其中两个R^b取代基和他们所连接的碳可形成3‑6元环烷基环、3‑6元环烯基环、3‑6元环杂烷基环或3‑6元环杂烯基环，其中所述环是未取代的或被1、2、3或4个选自R^c的取代基取代；每个R^c独立地选自：(1) 卤素，(2) 氧代，(3) ‑(CH₂)_rOH，(4) ‑(CH₂)_rN(R^e)₂，(5) ‑(CH₂)_rCN，(6) ‑C_1‑6烷基，(7) ‑CF₃，(8) ‑C_1‑6烷基‑OH，(9) ‑OCH₂OC_1‑6烷基，(10) ‑(CH₂)_rOC_1‑6烷基，(11) ‑OCH₂芳基，(12) ‑(CH₂)_rSC_1‑6烷基，(13) –(CH₂)_rC(O)R^f，(14) –(CH₂)_rC(O)N(R^e)₂，(15) ‑(CH₂)_rCO₂H，(16) ‑(CH₂)_rCO₂R^f，(17) ‑(CH₂)_rC_3‑7环烷基，(18) ‑(CH₂)_rC_2‑6环杂烷基，(19) ‑(CH₂)_r芳基，和(20) ‑(CH₂)_r杂芳基，其中每个CH₂是未取代的或被1或2个选自以下的取代基取代：氧代、–OH、‑CN、‑N(R^h)₂、‑C_1‑6烷基、‑OC_1‑6烷基、卤素、‑CH₂F、‑CHF₂、‑CF₃、‑CO₂H、‑CO₂C_1‑6烷基、‑C_3‑7环烷基和杂芳基，且其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、–OH、‑CN、‑N(R^h)₂、‑C_1‑6烷基、‑OC_1‑6烷基、卤素、‑CH₂F、‑CHF₂、‑CF₃、‑CO₂H、‑CO₂C_1‑6烷基、‑C_3‑7环烷基和杂芳基；每个R^e、R^g和R^h独立地选自：(1) 氢，(2) –C_1‑6烷基，和(3) –O‑C_1‑6烷基，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4选自以下的取代基取代：‑OH、氧代、卤素、C_1‑6烷基、‑OC_1‑6烷基、–NH₂、‑NH(C_1‑6烷基)和‑N(C_1‑6烷基)₂；每个R^j独立地选自：(1) 氢，(2) C_1‑6烷基，(3) C_3‑6环烷基，(4) –C(O)Rⁱ，(5) –CO₂Rⁱ，和(6) –SO₂Rⁱ，其中烷基和环烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：‑OH、氧代、卤素、C_1‑6烷基、‑OC_1‑6烷基、–NH₂、‑NH(C_1‑6烷基)和‑N(C_1‑6烷基)₂；每个R^f和Rⁱ独立地选自：(1) ‑C_1‑6烷基，(2) ‑(CH₂)_rC_4‑7环烷基，(3) ‑(CH₂)_rC_4‑7环烯基，(6) ‑(CH₂)_rC_3‑7环杂烷基，(7) ‑(CH₂)_rC_3‑7环杂烯基，(8) ‑(CH₂)_r芳基，和(9) ‑(CH₂)_r杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：氧代、‑OH、‑CN、‑NH₂、‑NH(C_1‑6烷基)、‑N(C_1‑6烷基)₂、‑C_1‑6烷基、‑OC_1‑6烷基、卤素、‑CH₂F、‑CHF₂、‑CF₃、‑CO₂H、‑CO₂C_1‑6烷基、‑C_3‑7环烷基和杂芳基；a是1或2；b是1或2；n是0、1、2、3或4；m是0、1、2、3或4；p是0、1、2或3；q是0、1、2、3或4；r是0、1或2；s是0、1、2、3或4；t是0、1、2、3或4，和u是0、1、2、3或4。