促进iPS细胞产生的螺环类化合物及其制备方法和用途

摘要

本发明提供一种可提高iPS细胞诱导效率的螺环骨架小分子化合物，其为如下通式I所示的螺环类化合物或其药学上可接受的盐。试验表明该类螺环化合物有效地提高了诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）的诱导效率，可在亚微摩尔级浓度下提高四因子诱导的MEF细胞的重编程效率并加快重编程的进程。本发明提供的高效率诱导iPS细胞的方法对iPS技术安全性的提高和iPS细胞在再生医学领域的应用有重要意义。。

主权项

如下通式I所示的螺环类化合物或其药学上可接受的盐：其中，Z为CR₁或N；R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为H；卤素原子；取代或未取代的氨基；氰基；取代或未取代的C1‑C20烷基；取代或未取代的C2‑C6烯基；取代或未取代的C2‑C6炔基；取代或未取代的C3‑C8环烷基；取代或未取代的C1‑C14烷氧基；取代或未取代的C2‑C6烯氧基；取代或未取代的C2‑C6炔氧基；取代或未取代的C6‑C12芳基；取代或未取代的芴基；取代或未取代的含有选自O、N、S中的至少一个杂原子的3‑8元杂环基；取代或未取代的含有选自O、N、S中的至少一个杂原子的五元或六元杂芳基；取代或未取代的苯并的含有选自O、N、S中的至少一个杂原子的五元或六元杂环基；取代或未取代的苯并的含有选自O、N、S中的至少一个杂原子的五元或六元杂芳基；或者取代或未取代的H(C_pH_2pO)_q‑，其中p为1、2或3，q为1、2、3或4；R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地为H；取代或未取代的C1‑C6烷基；取代或未取代的C2‑C6烯基；取代或未取代的C2‑C6炔基；卤素原子；氰基；硝基；氨基；取代或未取代的C1‑C6烷氧基；取代或未取代的C2‑C6烯氧基；取代或未取代的C2‑C6炔氧基；苄氧基；取代或未取代的H(C_pH_2pO)_q‑，其中p为1、2或3，q为1、2、3或4；取代或未取代的含有选自O、N、S中的至少一个杂原子的3‑8元杂环基；X为‑O‑；‑S‑；‑[C(R₁₀R₁₁)]_t‑，其中t为1或2；‑S(O)_rC(R₁₀R₁₁)‑，其中r为0、1或2；或‑OC(R₁₀R₁₁)‑；其中，各个R₁₀和R₁₁各自独立地为H、C1‑C4烷基、C6‑C12芳基或卤素原子，优选各自独立地为H、甲基、苯基或卤素原子，更优选各自独立地为H、甲基、或卤素原子，特别优选为H；最优选地，X为‑O‑、‑SCH₂‑、‑OCH₂‑、‑CH₂‑、‑CH₂CH₂‑、‑S(=O)CH₂‑或‑S(O₂)CH₂‑；Y为‑C(R₁₂R₁₃)‑或‑N=NC(R₁₄R₁₅)‑；其中，R₁₂和R₁₃各自独立地为H、C1‑C6烷基、C1‑C4烷氧基羰基或羧基，并优选各自独立地为H、甲基、乙氧基羰基、甲氧基羰基或羧基；R₁₄和R₁₅各自独立地为H或C1‑C4烷基，并优选各自独立地为H或甲基，特别优选为H；优选地，Y为‑CH₂‑、‑N=NCH₂‑、‑CH(CH₃)‑、‑C(CH₃)₂‑或‑CH(COOEt)‑。