用于激酶调节的化合物和方法以及适应症

摘要

本发明提供了利用蛋白激酶抑制剂来治疗疾病和病症的方法，包括与选自以下的任何蛋白激酶的活性相关的疾病和病症，所述蛋白激酶选自Fms蛋白激酶及其任何突变体、Kit蛋白激酶及其任何突变体、Flt-3蛋白激酶及其任何突变体、以及它们的组合。

主权项

一种治疗患有由蛋白激酶和/或巨噬细胞或小神经胶质细胞介导的疾病或病症的对象的方法，所述蛋白激酶选自c‑fms、c‑kit、Flt3或它们的组合，所述方法包括向所述对象施用有效量的式I’的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体或同分异构体，其中：Ar选自：其中表示Ar与式I的‑CH₂‑的连接点，并且其中表示Ar与式I’的‑NH‑的连接点；R¹、R²、R³和R⁴每个独立地选自‑H、卤素、低碳烷基、卤素取代的低碳烷基、卤素取代的低碳烷氧基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、‑CN、‑O‑R⁴⁰、‑S(O)₂‑R⁴¹、‑S(O)₂‑N(H)‑R⁴²、‑N(H)‑R⁴²、‑N(R⁴²)₂、和‑N(H)‑S(O)₂‑R⁴³，条件是R¹、R²、R³和R⁴中的至少两个是‑H，并且R¹、R²、R³和R⁴中的一个不是氢，其中：R⁴⁰是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基；R⁴¹、R⁴²和R⁴³是低碳烷基；R⁵选自‑H、‑F、‑Cl、‑Br、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、‑CN、‑O‑R¹⁰、‑C(O)‑N(H)‑R¹¹、‑C(O)‑O‑R¹¹、‑S(O)₂‑R¹²、‑S(O)₂‑N(H)‑R¹¹、‑N(H)‑C(O)‑R¹²、和‑N(H)‑S(O)₂‑R¹²，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；R⁶选自H、卤素、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、‑CN、‑O‑R¹³、‑C(O)‑N(H)‑R¹⁴、‑C(O)‑O‑R¹⁴、‑S(O)₂‑R¹⁵、‑S(O)₂‑N(H)‑R¹⁴、‑N(H)‑C(O)‑R¹⁵、和‑N(H)‑S(O)₂‑R¹⁵，其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代；R⁷是H、卤素、或低碳烷基；R⁸是H、卤素、或低碳烷氧基；R⁹是H或卤素；R¹⁰和R¹³独立地为‑H、低碳烷基、‑O‑CH₃取代的低碳烷基、二烷基氨基取代的低碳烷基、或杂环烷基取代的低碳烷基；R¹¹和R¹⁴独立地为H或低碳烷基；并且R¹²和R¹⁵每个独立地为低碳烷基，其中所述疾病或病症选自用于干细胞移植的干细胞消融和骨髓制备、原发进展型多发性硬化、复杂的区域疼痛综合征、反射性交感神经性营养不良、肌营养不良、杜氏肌营养不良、灼痛、神经炎症、神经炎症病症、良性健忘、HIV、皮层下动脉硬化型痴呆、带路易氏小体的痴呆、前脑无裂畸形、脑小畸形、脑瘫、先天性脑积水、腹水、进行性核上性麻痹、青光眼、成瘾性疾病、依赖症、酒精中毒、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、额颞叶痴呆、假性痴呆、膀胱癌、基底细胞癌、胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤因氏肉瘤、胃癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胰腺癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、甲状腺癌、单核细胞性白血病、嗜铬细胞瘤、恶性外周神经细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、皮肤和丛状神经纤维瘤、平滑肌腺瘤样瘤、纤维瘤、子宫肌瘤、平滑肌肉瘤、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺滤泡状癌、嗜酸细胞癌、甲状腺癌、腹水、恶性腹腔积液、胸膜间皮瘤、唾液腺肿瘤、唾液腺的黏液表皮样癌、唾液腺的腺泡细胞癌、胃肠道间质瘤(GIST)、导致在体内潜在空间积液的肿瘤、胸腔积液、心包积液、腹腔积液(又名腹水)、巨细胞瘤(GCT)、骨GCT、色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)、腱鞘巨细胞瘤(TGCT)、腱鞘的TCGT(TGCT‑TS)、其他肉瘤、肿瘤血管生成、旁分泌肿瘤生长以及异常表达或表达Fms、CSF1R、CSF1或IL‑34或上述任何一种的激活突变体或易位体的肿瘤。